CARREIRA

O COVID-19 levou ao isolamento social e ao estresse, pois as famílias não puderam entrar em casas de acolhimento para visitar parentes idosos.

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Doenças infecciosas, solidão e estresse podem afetar o envelhecimento celular, tornando-nos menos saudáveis e diminuindo nossa vida útil

by Emily Sohn | Nature

À medida que a pandemia COVID-19 continua, podemos sentir que estamos envelhecendo mais rápido do que antes. Isso não é tão estranho quanto parece. O envelhecimento acelerado pode resultar de vários fatores, alguns dos quais foram destacados pela pandemia. A exposição a doenças infecciosas, o estresse crônico e a solidão podem afetar o processo de envelhecimento, exacerbando as condições de saúde e encurtando vidas.

À medida que os cientistas se tornam mais adeptos à medição do envelhecimento no corpo, está ficando claro que algumas pessoas são notavelmente resilientes e outros estressados em relação a todos estes fatores — observação que tem alimentado as pesquisas sobre como a experiência de vida pode retardar o processo de envelhecimento.

Até cerca de 20 anos atrás, os cientistas achavam que o envelhecimento era imodificável e acontecia no mesmo ritmo para todos, diz Luigi Ferrucci, geriatra e epidemiologista do Instituto Nacional de Envelhecimento dos EUA em Baltimore, Maryland. Embora parecesse que algumas pessoas permaneceram mais saudáveis por mais tempo do que outras que viveram pelo mesmo período de tempo, parecia não haver maneira de mudar os declínios fisiológicos ou cognitivos que os indivíduos experimentam à medida que envelhecem.

Esse tipo de pensamento começou a mudar na década de 1980, diz Ferrucci, quando pesquisadores associaram pequenas modificações genéticas no verme Caenorhabditis elegans trazendo, com isso, vida útil substancialmente maior. Isso apontou para caminhos potenciais para a intervenção 1. Pesquisas subsequentes identificaram uma variedade de genes que tiveram efeitos semelhantes através de diferentes mecanismos em camundongos e outros mamíferos. Algumas mutações genéticas também têm sido associadas à longevidade extrema nas pessoas.

Não são apenas genes e caminhos de sinalização que podem afetar o processo de envelhecimento. Uma gama crescente de pesquisas publicadas nas últimas duas décadas sugere que o envelhecimento também pode ser influenciado por mudanças comportamentais, como restrição calórica e intervenções farmacológicas. Esses fatores externos podem alterar tanto a vida útil (o tempo de vida de alguém) quanto ao tempo de saúde (tempo que permanecem saudáveis).

E isso levantou a possibilidade tentadora de que poderíamos ser capazes de retardar o processo. Isso transformaria a medicina, diz Ferrucci. Em vez de lidar com problemas de saúde, como doenças cardiovasculares ou câncer, uma de cada vez, uma abordagem anti-envelhecimento poderia resolver muitos problemas de saúde ao mesmo tempo. "Ainda sabemos muito pouco sobre o tratamento de pacientes com multimorbidade, que é realmente a maior parte dos pacientes que passam pela observação médica", acrescenta.

Uma compreensão mais profunda da biologia do envelhecimento e seus efeitos sobre a suscetibilidade da doença poderia levar a intervenções para retardar o processo de envelhecimento, diz Ferrucci. Mas os cientistas primeiro precisam de uma maneira confiável de medir a taxa de envelhecimento.

Uma das abordagens mais promissoras, a epigenética, surgiu há cerca de uma década, quando grupos de metila foram encontrados para anexar ao DNA e regular a atividade genética. Em locais específicos do genoma, grupos de metila se acumulam em padrões previsíveis ao longo do tempo. Em 2013, pesquisadores de instituições como a Universidade da Califórnia, Los Angeles e a Universidade de Sichuan, na China, desenvolveram algoritmos que podem calcular a idade epigenética de uma pessoa com base nesses padrões^2,3.

Desde então, esses relógios epigenéticos tornaram-se mais sofisticados, precisos e preditivos, diz Ferrucci. Com uma amostra de sangue ou tecido, os cientistas agora podem comparar a idade celular de uma pessoa com sua idade cronológica. Uma sugestão é que, se sua idade epigenética for mais antiga que o número de voltas ao redor do Sol, estudos mostram uma pequena, mas significativa correlação com uma piora na saúde, mais dor e maior risco de morte prematura, diz Ferrucci.

A idade epigenética não é a única estratégia que os cientistas estão usando. Ronald DePinho, pesquisador de biologia do câncer no Centro de Câncer Anderson da Universidade do Texas, em Houston, diz que o envelhecimento está associado a um conjunto de estados degenerativos, incluindo morte celular ou senescência, inflamação tecidual e disfunção metabólica. Estes resultam de falhas na função mitocondrial, comunicação celular, reparação de DNA e outros processos.

Extensa pesquisa ao longo de décadas pelo DePinho e colegas⁴, entre outros, tem ligado essas marcas de envelhecimento à disfunção nos telômeros nas extremidades dos cromossomos. Telômeros ficam previsivelmente mais curtos ao longo da vida, e alguns cientistas usam seu comprimento como medida da idade celular.

A busca por biomarcadores do envelhecimento também inclui proteômica, à medida que os pesquisadores buscam proteínas associadas a processos relacionados ao envelhecimento, como inflamação e senescência. Ferrucci e colegas identificaram 651 proteínas relevantes, e num estudo de 2020 encontraram uma "assinatura de idade proteômica" de 76 proteínas que previa doenças crônicas e mortalidade⁵.

À medida que o número de relógios biológicos cresce, "estamos refinando-os até encontrarmos algo que seja bom o suficiente para a utilização clínica", diz Ferrucci. Eles podem identificar pessoas que estão envelhecendo rapidamente e podem se beneficiar de intervenções. Ou podem ser usados para avaliar se os tratamentos estão ajudando a retardar o processo de envelhecimento. Um relógio confiável para medir a marcha celular do tempo também poderia nos dizer o quanto a pandemia envelheceu até agora.

A conexão de infecção

As variações genéticas influenciam a rapidez com que as pessoas envelhecem, mas comportamentos e eventos de vida também podem influenciar a idade epigenética — incluindo a exposição à infecção. Estudos sugerem que a infecção pelo HIV, por exemplo, acelera o envelhecimento e a morte de células imunes⁶. Ferrucci acha que o vírus SARS-CoV-2 que causa a COVID-19 também pode resultar em inflamação crônica e envelhecimento biológico acelerado.

Ficou claro no início da pandemia que as pessoas mais velhas, especialmente aquelas com condições médicas subjacentes, são particularmente propensas a experimentar respostas inflamatórias descontroladas chamadas tempestades de citocinas, bem como sintomas graves e morte, como resultado do COVID-19. Isso pode ser em parte porque, à medida que as pessoas envelhecem, elas são mais propensas a ter altos níveis de marcadores inflamatórios no sangue, diz Ferrucci. Uma hipótese, conhecida como inflamação, sustenta que essa inflamação contribui para riscos elevados⁷ não apenas para um caso grave de COVID-19, mas também para doenças cardiovasculares, doença renal, demência, câncer e outros problemas que se tornam mais comuns com a idade.

Na COVID-19, a inflamação parece surgir por várias vias, incluindo a senescência celular, o que, segundo DePinho, leva a uma cascata de respostas imunes que incluem a secreção de citocinas e outras moléculas inflamatórias. A senescência celular também tem sido implicada em câncer, osteoartrite e outras doenças relacionadas ao envelhecimento.

Esses processos podem afetar pessoas de todas as idades, diz Ferrucci. Quando as reações inflamatórias ao vírus COVID-19 são altas, o sistema imunológico pode se tornar menos resistente a longo prazo, potencialmente deixando algumas pessoas menos capazes de resistir aos efeitos do envelhecimento. "Seus mecanismos compensatórios já foram consumidos pelo combate ao COVID-19", acrescenta.

Não se estresse.

Mesmo para pessoas que nunca são infectadas pelo vírus em si, a pandemia COVID-19 tem sido estressante — especialmente para aqueles que já estavam sob estresse, diz Laura Fonken, neurocientista da Universidade do Texas em Austin. As perdas de emprego, as preocupações com a saúde e as doenças e mortes de entes queridos têm adicionado considerável ansiedade à própria doença.

Com as escolas fechadas por meses, os pais têm lutado para supervisionar seus filhos enquanto fazem seus próprios trabalhos, diz a psicóloga Erika Wolf da Escola de Medicina da Universidade de Boston e do Centro Nacional de TEPT, parte do Departamento de Assuntos dos Veteranos dos EUA.

Klotho (à direita) foi um dos Três Destinos na mitologia grega e girou o fio da vida. Crédito: O Coletor de Impressão/Alamy

O estresse também pode contribuir para o envelhecimento acelerado, sugere a pesquisa. Quando experimentado por um longo período de tempo, tem sido associado com doenças cardíacas, diabetes e a disseminação do câncer, bem como outras doenças crônicas. E as respostas fisiológicas podem começar jovens.

Crianças de origens socioeconômicas pobres passam pela puberdade mais cedo do que as de origens mais ricas, estudos mostram, e a puberdade precoce tem sido associada a uma variedade de problemas de saúde e vida útil mais curta. No início da vida adulta, a exposição a traumas e condições como transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) pode começar a aparecer na forma de doenças relacionadas ao envelhecimento.

Ao estudar uma grupo de veteranos militares americanos na casa dos 30 anos que serviram no Iraque e no Afeganistão, Wolf documentou uma taxa elevada de síndrome metabólica. Os sintomas incluem obesidade e pressão alta, que por sua vez aumentam o risco de diabetes, problemas cardíacos e doença de Alzheimer. Outros estudos encontraram taxas mais altas de síndrome metabólica, Alzheimer precoce e outras formas de demência em veteranos com TEPT.

Usando relógios epigenéticos, Wolf e colegas associaram o TEPT à idade epigenética acima do esperado em jovens veteranos. Entre os sintomas de TEPT, hipervigilância, raiva e sono ruim são especialmente preditivos do envelhecimento acelerado, mostram seus dados. Veteranos com sinais de envelhecimento epigenético acelerado também têm pior desempenho em testes cognitivos e mostram mais declínios na integridade estrutural das áreas cerebrais responsáveis pelo funcionamento executivo do que veteranos com menor envelhecimento celular.

Estudos de animais estressados mostram que as células imunes em seus cérebros começam a se parecer com aquelas que você esperaria ver em um cérebro envelhecido. Eles são propensos a produzir inflamação quando estimulados, diz Fonken. Inflamação de longo prazo e baixo grau pode afetar a função cognitiva — e alguns dados sugerem que a COVID-19 também pode trazer esses sintomas.

Para investigar a ligação entre o estresse e o cérebro, Wolf e seus colegas estão usando ressonância magnética (RM) e espectroscopia de ressonância magnética para estudar um grupo de veteranos com idade média de 65 anos, os quais são acompanhados por 15 anos. Os pesquisadores estão medindo neuroinflamação e avaliando memória, funcionamento executivo e outros indicadores de saúde cognitiva. Eles esperam encontrar maneiras de prever quem está mais em risco de declínio cognitivo e envelhecimento acelerado como resultado de trauma e estresse crônico. Como a pandemia começou durante o estudo, ela pode revelar como a experiência está afetando o processo de envelhecimento.

Os dados já sugerem que a pandemia exacerbou as ligações entre estresse e envelhecimento. Quando começou, Wolf e seus colegas testaram veteranos e encontraram sintomas mais graves de TEPT e problemas com o uso indevido de álcool. Por sua vez, aqueles com sintomas de uso indevido de álcool foram mais propensos a relatar ter tido a COVID-19. Os resultados, que foram submetidos à publicação, sugerem que as pessoas podem entrar em um ciclo de estresse crônico e piora da saúde. "Há essa ideia de que algumas pessoas correm maior risco de envelhecimento acelerado em resposta à pandemia", diz ela, "e isso pode ter a ver com o fato de que eles já têm esse processo em andamento".

Ainda não está claro como o estresse pode acelerar o envelhecimento, mas algumas pesquisas associaram o estresse crônico ao comprimento encurtado do telômero. Isso parece provável porque níveis elevados do hormônio do estresse cortisol promovem caminhos prejudiciais ao telômero, especialmente ao longo de anos ou décadas, diz DePinho. Um estudo inicial crucial de 2004 mostrou⁸ que as mulheres com pré-menopausa e com os mais altos níveis de estresse, são percebidos telômeros curtos o suficiente para representar pelo menos uma década de envelhecimento excessivo em comparação com as mulheres que relataram baixos níveis de estresse. Um estudo de 2016⁹ por alguns dos mesmos autores, incluindo a psicóloga Elissa Epel, da Universidade da Califórnia, em São Francisco, com 16 anos de dados de mais de 4.500 pessoas. Verificou-se que eventos adversos na infância, como exposição pré-natal ao estresse materno e experiências repetidas de abuso, levaram a um encurtamento mais rápido dos telômeros na idade adulta. Cada experiência adversa aumentou o risco de ter telômeros curtos em 11%.

Telômeros encurtados dificultam a capacidade do corpo de reparar danos. "Para colocar isso no contexto do COVID, um estresse crônico implacável pode acelerar ainda mais o processo de envelhecimento", diz DePinho, "o que levaria à diminuição da resiliência".

Os links são complexos, acrescenta Wolf. Seu trabalho encontrou conexões entre o envelhecimento acelerado e comportamentos associados ao TEPT, como transtorno do uso de álcool e má nutrição, sugerindo que a interação entre estresse e comportamento é o que influencia os processos biológicos.

A genética também importa. O TEPT é mais provável que esteja associado ao envelhecimento epigenético acelerado em pessoas com uma certa variação em um gene chamado Klotho, que tem o nome de uma deusa grega que, de acordo com a mitologia, girou a teia do tempo e determinou o tempo da vida humana.

Sozinho em casa

Até meados de abril de 2020, 89 países haviam instituído bloqueios, afetando mais de um terço da população mundial, de acordo com um documento de 2020¹⁰ por Bei Wu, gerontologista da Universidade de Nova York. Pessoas mais velhas são mais propensas a experimentar sintomas graves do COVID-19, por isso eram particularmente propensas ao isolamento durante os bloqueios. As casas de repouso foram fechadas para visitantes, e muitos serviços de saúde e programas sociais fecharam. Antes da pandemia, 43% dos idosos nos Estados Unidos relataram sentir-se solitários, de acordo com um relatório de 2020¹¹ da National Academy of Sciences, Engineering and Medicine.

Todo esse tempo sozinho pode ser outro fator de risco para o envelhecimento acelerado. Wu e outros associaram isolamento social e solidão com 50% mais chance de desenvolver demência, um risco 29% maior de incidência de doença cardíaca coronariana, e um risco 32% maior de derrame¹² — todas as doenças relacionadas ao envelhecimento. O isolamento e a solidão também têm sido associados a maiores taxas de doenças cardíacas, obesidade, depressão, ansiedade, pressão alta, declínio cognitivo e morte prematura.

Natureza 601, S5-S7 (2022)

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-00071-0