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imagem: Shutterstock/vchal

A primeira decisão de aprovação para uma terapia genética CRISPR em 2023 representa um marco importante, estabelecendo expectativas para o que está por vir

by Adão Zamecnik | Pharmaceutical Technology

As expectativas são altas para este ano na comunidade de pesquisa CRISPR, já que a primeira terapia do mundo baseada nessa técnica se aproxima de uma potencial aprovação da FDA.

A edição de genes CRlSPR há muito tempo atrai a atenção da comunidade de pesquisa, da mídia e do público em geral. Isso atingiu o pico em 2020, quando a Academia Real Sueca de Ciências concedeu o Prêmio Nobel de Química a duas das principais pesquisadoras do CRISPR, Jennifer Doudna e Emmanuelle Charpentier. No entanto, o campo também tem enfrentado controvérsias. Em dezembro de 2019, He Jiankui, um cientista chinês, foi condenado a três anos de prisão depois que surgiram notícias de que ele usava a tecnologia CRISPR para editar embriões humanos que levaram ao nascimento de três bebês. Jiankui teria sido libertado em 2022.

Além disso, uma batalha legal entre Feng Zhang e cientistas do Instituto Broad e Harvard, e Jennifer Doudna, da Universidade da Califórnia, sobre quem inventou a técnica e as patentes ligadas a ela se seguiu nos últimos anos. Em fevereiro de 2022, o Escritório de Patentes e Marcas dos EUA declarou que o Broad Institute poderia manter suas patentes para edição CRISPR-Cas9 em eucariotas e, portanto, humanos. No entanto, as questões em torno da propriedade final da tecnologia permanecem, já que os escritórios de patentes em outros países chegaram a conclusões diferentes.

Enquanto algumas terapias genéticas funcionam adicionando cópias funcionais de genes modificados para corrigir um defeito, a edição de genes via CRISPR, ou Repetições Palindrômicas Curtas Agrupadas Regularmente Interespaçadas, pode direcionar e modificar sequências específicas de DNA. Um RNA guia leva a enzima Cas9 a uma sequência de DNA alvo, que pode ser editada para a mudança desejada. É importante ressaltar que a edição CRISPR é mais acessível do que outros métodos, tornando a pesquisa baseada em CRISPR mais fácil e acessível.

Ainda assim, nenhuma terapia que use essa abordagem está aprovada ainda. Mas isso pode mudar em breve. Na Reunião Anual de 2022 da Sociedade Americana de Hematologia (ASH), alguns dos mais avançados tratamentos baseados em CRISPR em desenvolvimento para o tratamento de doenças do sangue foram apresentados. Destes, a terapia genética feita pela CRISPR Therapeutics e Vertex Pharmaceuticals, exagamglogene autotemcel – também conhecido como exa-cel, é o mais próximo de uma potencial aprovação. Ambas as empresas planejam concluir a submissão de BLA da terapia para o tratamento da doença falciforme (SCD) e da talassemia beta dependente de transfusão (TDT) até o final do 1º trimestre de 2023, após dados positivos.

Sucessos clínicos como o exa-cel estão aproximando o potencial de um tratamento baseado em CRISPR dos pacientes. "O momento é real. 2021 foi ótimo, e 2022 foi ainda melhor", diz Rodolphe Barrangou, PhD, professor em pesquisa de probióticos na North Carolina State University. Barrangou é o co-fundador da Intellia Therapeutics, com sede em Cambridge, Massachusetts, desenvolvedora de terapias genéticas CRISPR, onde permanece como membro do conselho científico. Em 2023, será importante continuar testando esses tratamentos em ensaios de Fase I em diversas indicações e pacientes para a próxima geração de terapias genéticas, diz ele.

Embora a primeira aprovação seja um marco para as terapias CRISPR, alguns especialistas entrevistados pela Pharmaceutical Technology enfatizaram que a indústria está progredindo mesmo fora de possíveis aprovações e ensaios em estágio avançado. Este ano será crítico para o estabelecimento de precedentes regulatórios na edição de genes CRISPR, que alguns especialistas dizem ser essencial para o desenvolvimento do campo.

Tratamentos de doenças do sangue lideram o caminho

Os testes de tratamentos baseados em CRISPR para doenças hematológicas, como a SCD, foram particularmente bem-sucedidos em 2022, diz Guillermo Montoya, PhD, diretor de pesquisa do Programa de Estrutura e Função de Proteínas da Universidade de Copenhague.
O Dr. Martin Steinberg, professor de medicina da Boston University Chobanian & Avedisian School of Medicine, Massachusetts, diz que o sucesso clínico do exa-cel representa um certo marco. "É um marco. Não muito tempo atrás, era inacreditável que você pudesse fazer tal coisa em torno da expressão de um gene que foi principalmente suprimido, e isso resultará no que parece ser uma cura ou uma quase cura ", diz ele.

De acordo com os resultados do estudo Fase II/III CLIMB SCD-121 na SCD, compartilhados no ASHs do ano passado, todos os 31 pacientes tratados permaneceram livres de crises vaso-oclusivas. O tempo mediano entre a infusão de exa-cel e a última transfusão de hemácias foi de 19 dias.

Exa-cel não é o único produto em desenvolvimento clínico que capturou a atenção de especialistas no campo. A terapia SCD OTQ923, que está sendo desenvolvida pela Intellia Therapeutics e Novartis está em um estudo de Fase I / II. Mais estudos são necessários com base em resultados preliminares de um estudo em que dois pacientes que foram tratados com OTQ923 viram melhorias em seus níveis de hemoglobina fetal, diz o Dr. Akshay Sharma, pesquisador associado do Hospital Infantil St. Jude em Memphis, Tennessee, um investigador desse estudo.

Em 2023, várias empresas devem entregar mais novidades. A Editas Medicine tem como objetivo uma atualização clínica do estudo Phase I/II RUBY, que testa a terapia CRISPR-Cas12a EDIT-301 em SCD, em meados de 2023. A Intellia planeja registrar um IND para NTLA-3001, uma terapia mediada por CRISPR para deficiência de alfa-1 antitripsina, em algum momento deste ano. A empresa também planeja iniciar um estudo de Fase II para NTLA-2002, uma terapia CRISPR para angioedema hereditário, no H1 2023. Além disso, a Graphite Bio espera dados de prova de conceito de um estudo de Fase I / II em meados de 2023 para seu tratamento de SCD nula-cel. O Nula-cel faz parte da plataforma UltraHDR, que a empresa descreve como a próxima geração de edição de genes.

Estabelecimento de um quadro regulamentar importante

No entanto, juntamente com os avanços clínicos, Barrangou diz que o progresso neste campo não deve ser reduzido a uma compreensão binária de aprovações e falhas. Segundo ele, esclarecer os aspectos regulatórios da pesquisa CRISPR representa um dos principais desafios a serem observados para o ano.

"Acho que temos que ver uma adesão convincente com mais arquivos INDs nos EUA, e a FDA tendo um maior senso de urgência e colaboração com algumas dessas empresas para manter esse ímpeto avançando. Isso pode ser um pouco desconhecido para alguns dos analistas, reguladores e empresas", diz ele.

Após a aprovação, uma estrutura de preços para terapias baseadas em CRISPR também precisa ser estabelecida. O preço potencial da Exa-cel será importante, particularmente no contexto da concorrência potencial da bio do bluebird, observa Sharma. A terapia genética aprovada pela bluebird para TDT Zynteglo custa US $ 2,8 milhões nos EUA e já enfrentou questões sobre seus preços. Zynteglo não é uma terapia baseada em CRISPR, mas usa um vetor lentiviral para adicionar cópias de trabalho de beta-globina nas células-tronco hematopoiéticas dos pacientes.

Mais trabalho necessário em outras condições

Uma conquista importante nos próximos meses será um fortalecimento adicional do número de ensaios clínicos CRISPR, diz Montoya. Testar terapias baseadas em CRISPR em ensaios clínicos para diferentes doenças mostraria que a tecnologia pode ser segura, explica ele. Isso poderia então fornecer confiança no teste do tratamento para doenças mais complexas, observa ele.

Em novembro de 2022, a biotecnologia americana Verve Therapeutics anunciou que sua aplicação IND para um potencial ensaio de Fase I de sua terapia VERVE-101 em hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeFH) foi colocada em espera pela FDA. Em uma carta, a FDA solicitou mais dados pré-clínicos sobre os riscos da edição da linha germinativa e as diferenças de potência entre células humanas e não humanas. No entanto, o ensaio de Fase I heart-1 desta terapia ainda está em andamento na Nova Zelândia e no Reino Unido.

Em outras condições, como a epilepsia, os pesquisadores estão tentando entender a eficácia dos potenciais sistemas CRISPR em termos de quantos neurônios podem ser afetados por um tratamento, diz Gabriele Lignani, PhD, professora associada de Epilepsia Clínica e Experimental no Queen Square Institute of Neurology da University College London. O grau de efeito de um tratamento baseado em CRISPR permanece desconhecido, dada a complexidade das doenças cerebrais, diz ele.

A pesquisa de Lignani inclui o estudo de como os sistemas CRISPR podem ser usados para tratar condições genéticas, como a síndrome de Dravet. O próximo marco nesta área será a realização de estudos de toxicidade a longo prazo, particularmente em animais maiores. De acordo com Lignani, um grande desafio para os tratamentos baseados em CRISPR no cérebro é a resposta do sistema imunológico à expressão de Cas9.

O desenvolvimento de terapias CRISPR para essas indicações complexas continua sendo um objetivo de longo prazo. Montoya diz que o desenvolvimento de novas abordagens e tecnologias para atingir doenças complexas onde múltiplos genes estão envolvidos será a próxima fronteira. "[Esse] pode ser um dos desafios remanescentes e de longa data que teremos que enfrentar no futuro", diz Montoya.

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