Você pode aprender tanto sobre como desenvolver uma droga a partir de fracassos passados quanto você pode a partir do sucesso. (ALLVISIONN/iStock/Getty Images Plus)
by Annalee Armstrong | Fierce Biotech
Você pode aprender tanto sobre como desenvolver uma droga a partir de fracassos passados quanto você pode a partir do sucesso. Quando você olha para o pipeline biofarmacêutico, há muitas lições aprendidas para escolher.
As empresas assumem riscos significativos para colocar no mercado medicamentos que salvam vidas. De acordo com uma estimativa da Deloitte, o desenvolvimento de um único novo medicamento custa cerca de US$ 2,3 bilhões. Então, quando esses programas pegam fogo, é importante circular os vagões e ver o que deu errado para tentar chegar a uma ciência melhor.
Mais uma vez, estamos analisando anualmente as maiores falhas de testes clínicos do ano. Aquelas que fizeram nossos olhos estourarem enquanto verificamos esses valores-p e deciframos as complexas escalas de avaliação que compõem a leitura de muitos ensaios clínicos.
As terapias malsucedidas deste ano vêm de grandes e pequenas empresas. Após o anúncio, alguns deles arrastaram seus pares para baixo no mercado de ações, causando preocupação em toda uma classe de drogas ou redirecionando as esperanças para opções alternativas.
Nós compilamos isso não para detonar uma empresa que faliu, mas para nos lembrar a todos do que está em jogo aqui: a vida dos pacientes. Desejamos que 2024 nos traga dados muito melhores e ainda mais tratamentos para suprir as muitas necessidades não atendidas na medicina.
A Janssen descobriu que seu regime de vacina não protegia contra o HIV e não se esperava que o estudo atingisse seu objetivo primário. (jarun011/iStock/Getty Images Plus)
Vacina contra o HIV
Modalidade/Alvo: Vacina
Mal sabíamos, mas o fracasso da vacina contra o HIV da Janssen Pharmaceuticals sinalizou problemas maiores no programa de doenças infecciosas da Johnson & Johnson.
Em 18 de janeiro de 2023, a gigante da saúde anunciou que o estudo Mosacio de fase 3, com locais em todo o mundo, havia falhado. O ensaio estava testando o regime experimental de vacina contra o HIV da Janssen em 3.900 homens cisgênero e pessoas transgênero que fazem sexo com homens cisgênero e/ou pessoas transgênero. O estudo administrou um vetor do sorotipo 26 do adenovírus baseado em mosaico quatro vezes ao longo de um ano, além de uma mistura de proteínas solúveis – Clade C/Mosaic gp140, adjuvante com fosfato de alumínio – administradas na terceira e quarta visitas.
A Janssen descobriu que o regime não protegia contra o HIV e não se esperava que o estudo atingisse seu objetivo primário. O julgamento foi arquivado. Esta foi a segunda vez que um regime experimental de HIV desenvolvido pela Janssen falhou depois que o estudo Imbokodo de fase 2b com mulheres na África Subsaariana não teve sucesso em 2021.
Algumas semanas depois, a Fierce Pharma descobriu que a J&J estava reformando sua unidade de pesquisa e desenvolvimento de doenças infecciosas, demitindo funcionários e encerrando completamente o trabalho em uma vacina contra o HIV. Em agosto, a pesquisa e o desenvolvimento de doenças infecciosas haviam cessado, mas o trabalho em produtos de HIV comercializados continuaria em outros lugares dentro da empresa.
Nektar acusou Lilly de errar a análise de dados de um ensaio de fase 1b em eczema e psoríase, e mais tarde processou. (Getty Images/Valerii Evlakhov)
Rezpeg
Modalidade/Alvo: Interleucina-2 Conjugado
As coisas não estavam bem para a Nektar Therapeutics quando a rezpegaldesleucina da Eli Lilly falhou em um ensaio clínico de fase 2 no lúpus em fevereiro. A biotecnologia circulou em torno da indicação do lúpus na esperança de reviver suas fortunas mais amplas. Lilly acabou abandonando o lúpus e disse que reavaliaria o desenvolvimento da dermatite atópica.
Mas meses depois, Nektar acusou Lilly de errar a análise de dados de um ensaio de fase 1b em eczema e psoríase. A Big Pharma confirmou os erros.
Portanto, a aparição de Nektar nesta lista é algo muito diferente: um fracasso que pode não ser um fracasso. A Nektar rapidamente se moveu para processar a Lilly pelos erros, criticando a maior empresa no processo: "A Lilly, uma das maiores empresas farmacêuticas do mundo, se esquivou de suas responsabilidades clínicas e contratuais com seu parceiro de desenvolvimento conjunto, a Nektar, com sede em São Francisco".
Nektar apresentou dados finais do ensaio de fase 1b em outubro, mostrando uma melhora na gravidade do eczema em várias medidas diferentes ao longo de 12 semanas de tratamento que foi mantida ao longo de 36 semanas adicionais. Um estudo de fase 2b foi iniciado no mesmo mês.
A BenevolentAI havia divulgado a modalidade, tradicionalmente usada no câncer, como tendo potencial para tratar coceira e inflamação na dermatite atópica.
(Designer gráfico/Getty Images)
BEN-2293
Modalidade/Alvo: inibidor de Pan-Trk
A IA tem sido anunciada como a melhor coisa a acontecer com a descoberta de drogas desde o pão fatiado – mas será que vale a pena o hype? A falha no estágio intermediário do inibidor pan-Trk tópico BEN-2293 da BenevolentAI no eczema não ajudou a causa quando os resultados foram anunciados em abril.
A BenevolentAI havia divulgado a modalidade, tradicionalmente usada no câncer, como tendo potencial para tratar a coceira e a inflamação na dermatite atópica, a forma mais comum de eczema. Mas a droga não superou o placebo na melhora da área e da gravidade do eczema ou da coceira, que eram desfechos secundários do estudo focado na segurança.
O BEN-2293 também já havia apresentado um resultado obscuro nos testes de fase 1b.
Desde então, a BenevolentAI se afastou do ativo e voltou para a prancheta – ou para o quadro de IA?
A Mirati foi adquirida pela Bristol Myers Squibb por US$ 5,8 bilhões em outubro de 2023, graças ao principal inibidor KRAS Krazati.
(Mohammed Haneefa Nizamudeen/Getty Images)
Sitravatinibe
Modalidade/Alvo: Inibidor de quinase seletivo do espectro
Mirati Therapeutics estava pronta para inaugurar sua próxima era com sitravatinibe. Mas, depois de uma longa espera, o médico não entregou a mercadoria.
Mirati esperava ver um benefício de sobrevivência global de 3,5 meses do sitravatinibe no ensaio de fase 3 do SAPPHIRE, que foi concluído em maio de 2023. Infelizmente, essa medida não foi cumprida em última análise.
Sitravatinib é um inibidor de quinase espectro-seletivo que Mirati esperava que ajudasse a superar a resistência aos inibidores de checkpoint. Em uma pequena fase 2 de 68 pacientes, a empresa mostrou anteriormente que o sitravatinibe alcançou sobrevida global mediana de 14,9 meses quando combinado com Opdivo. Um terço dos participantes estava vivo após 24 meses. A sobrevida global mediana no CheckMate 057, um estudo de Opdivo em um cenário semelhante, foi de 12,2 meses na coorte de inibidores de checkpoint e de 9,4 meses no docetaxel.
A empresa optou por encerrar o desenvolvimento do medicamento, mas a BeiGene detém os direitos dele na Ásia, Nova Zelândia e Austrália.
Não importa para a Mirati, que foi adquirida pela Bristol Myers Squibb por US$ 5,8 bilhões em outubro de 2023, graças ao principal inibidor KRAS Krazati.
Kodiak decidiu descontinuar o medicamento para doenças oculares tarcocimab tedromer, mas o trouxe de volta em novembro de 2023.
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Tarcocimab tedromer
Modalidade/Alvo: Conjugado de biopolímero de anticorpos
Um ensaio de fase 3 não é o momento para uma surpresa, mas foi exatamente isso que a Kodiak Sciences obteve quando a biotecnologia desembrulhou dados de um par de estudos para o medicamento anti-VEGF tarcocimab tedromer chamado GLEAM e GLIMMER.
Nenhum dos estudos atingiu seu objetivo primário de mostrar ganhos de acuidade visual não inferior após 64 semanas quando comparado à terapia aprovada pela Regeneron, Eylea. E Kodiak relatou um "aumento inesperado na catarata".
A droga demonstrou eficácia em um ensaio separado de 557 pacientes com degeneração macular relacionada à idade neovascular, que Kodiak revelou além dos dados GLEAM e GLITTER em julho de 2023.
Kodiak se moveu para descontinuar o tedromer de tarcocimabe – por um momento. Em novembro, a empresa o trouxe de volta da beira do precipício graças a um novo lote de dados em estágio final que sugeriam que poderia haver um caminho para a aprovação.
Kodiak anunciou o reboot em novembro, depois que uma dose de 5 mg de tarcocimab tedromer atingiu o objetivo primário em dados de um ano do ensaio GLOW em retinopatia diabética não proliferativa.
As ações da Acelina ainda não se recuperaram da falha clínica e estão oscilando em torno da marca de US$ 6 a US$ 7 desde novembro de 2023.
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Izokibep
Indicação: Hidradenite supurativa
Sponsor: Acelyrin
Modalidade/Alvo: Proteína pequena
A falha surpresa do inibidor de IL-17A da acelirina enviou uma onda de choque pelo mercado. A biotecnologia usou o potencial da droga para fazer um IPO de US$ 540 milhões – um unicórnio em um ano que viu apenas uma dúzia de empresas de padeiro saírem do papel.
Mas essa onda de entusiasmo caiu quando os dados foram divulgados, mostrando que o izokibep não conseguiu superar o placebo no desfecho primário. No estudo, 175 pacientes tomaram placebo ou um dos dois regimes de izokibep. Após 16 semanas de tratamento, a proporção de pessoas com uma melhoria de 75% ou mais na contagem total de abscessos e nódulos inflamatórios não foi estatisticamente maior nos braços do izokibep, 39% e 34%, do que no grupo placebo, 29%.
As ações da Acelina despencaram 58%, para US$ 11,60. A biotecnologia fez algumas buscas na alma, mas voltou pouco mais de dois meses depois com a notícia de que a falha pode ter sido causada por um erro de CRO.
Em uma atualização, Acelyrin disse que um erro de programação havia sido identificado em um estudo. Os doentes de dois grupos de um estudo para artrite psoriásica (APs) não receberam a dose planeada. Agora, a empresa está analisando mais amplamente todo o programa izokibep, incluindo a aparente falha na hidradenite supurativa. O CRO envolvido é Fortrea.
As ações da Acelina ainda não se recuperaram e estão oscilando em torno da marca de US$ 6 a US$ 7 desde novembro de 2023.
Efruxifermin
Indicação: Esteatohepatite associada à disfunção metabólica
Sponsor: Akero Therapeutics
Modalidade/Alvo: FGF21 analógico
Tudo estava indo tão bem para o desenvolvimento do medicamento MASH em 2023, até que o fracasso da fase 2b de Akero trouxe um caso de déjà vu.
A efruxifermina não conseguiu reduzir significativamente a fibrose em doentes cirróticos com MASH no estudo SYMMETRY de fase 2b. O tratamento mostrou eficácia em pacientes em estágio inicial, mas a Akero esperava mostrar uma redução na fibrose em pacientes mais avançados. Analistas do Mizuho na época sugeriram que os pacientes podem estar muito avançados em sua doença para que o tratamento seja eficaz – semelhante à doença de Alzheimer ou câncer.
Desde então, a Akero passou para a fase 3, testando o medicamento em pacientes pré-cirróticos com MASH. Os pacientes iniciais foram dosados em dezembro de 2023 e os dados são esperados em março.
"Continuamos a ser encorajados pela totalidade das evidências que apoiam o desenvolvimento clínico de EFX para NASH pré-cirrótico e cirrótico", disse o CEO da Akero, Andrew Cheng, MD, Ph.D., em um relatório de lucros do terceiro trimestre em novembro de 2023.
Sarepta has since submitted a supplementary evidence package to the FDA asking to open up the approval to DMD patients without
restrictions on age or ambulatory status. (iStock / Getty Images Plus)
Elevidys
Indicação: Distrofia muscular de Duchenne
Sponsor: Sarepta Therapeutics
Modalidade/Alvo: Terapia gênica
Normalmente, apresentamos medicamentos não aprovados nesta lista, mas a situação DMD da Sarepta merece uma colocação especial.
O estudo EMBARK de fase 3 do Elevidys, que recebeu aprovação em junho de 2023, não cumpriu o objetivo principal do ensaio, que era uma medida da função motora.
Não importa, o CEO Doug Ingram prometeu arar, dizendo que o estudo "atendeu ao padrão" para mostrar "evidências de eficácia". Ele acrescentou que os resultados mostram que o medicamento "altera" o curso da doença em pacientes com DMD e que a empresa teve discussões iniciais "encorajadoras" com a FDA sobre os dados.
Desde então, a Sarepta submeteu um pacote de evidências suplementares à FDA pedindo para abrir a aprovação para pacientes com DMD sem restrições de idade ou status ambulatorial. A empresa utilizou dados da EMBARK para dar suporte ao pedido de expansão da etiqueta.
Se Sarepta for capaz de convencer com sucesso a FDA, Elevidys seria livre da bandeira de aprovação acelerada e aprovado para todos os pacientes com DMD.
A Bayer planejava transformar a assundexiana em um medicamento de 5 bilhões de euros (US$ 5,5 bilhões) por ano. (Cecilia Escudero/Getty Images)
Assundexiana
Indicação: Fibrilação atrial com risco de AVC
Sponsor: Bayer
Modalidade/Alvo: inibidor do fator XIa
O fracasso do assundexian foi potencialmente um erro bilionário para a Bayer. O inibidor do fator XIa deveria ser um rival para o blockbuster Eliquis, da Pfizer, mas não correspondeu às expectativas em um teste de fase 3.
O medicamento teve "eficácia inferior" ao Bristol Myers Squibb e ao Eliquis da Pfizer no estudo, levando a Bayer a encerrá-lo mais cedo.
Este não foi o primeiro fracasso do assunxiano. O medicamento também não conseguiu vencer o placebo em um par de testes de fase intermediária em pacientes que se recuperam de ataques cardíacos e um tipo de derrame.
A Bayer planejava transformar a assundexiana em um medicamento de 5 bilhões de euros (US$ 5,5 bilhões) por ano, além de poder fornecer um substituto de receita para o Xarelto, o anticoagulante parceiro de Johnson e Johnson.
A empresa mantém a esperança para pacientes com fibrilação atrial inelegíveis para o tratamento com anticoagulante oral. Um estudo nessa indicação começou no início de novembro de 2023.
Os rivais da Merck na classe incluem Sanofi, Biogen, Novartis e Roche com candidatos nas fases 2 e 3. (Feodora Chiosea/iStock/Getty Images Plus)
Evobrutinibe
Indicação: Esclerose múltipla
Sponsor: Merck KGaA
Modalidade/Alvo: inibidor de BTK
A Merck KGaA estava procurando uma oportunidade de blockbuster, mas em vez disso acabou conseguindo um busto com evobrutinibe. A terapia falhou em superar o Aubagio da Sanofi em dois ensaios clínicos de esclerose múltipla (EM) de fase 3, levantando dúvidas em toda a classe de inibidores de BTK.
Em um par de ensaios clínicos de fase 3 em pacientes com EM recidivante, as taxas anualizadas de recidiva foram quase idênticas em receptores de evobrutinibe e do medicamento controle, Aubagio.
Os rivais da Merck na classe incluem Sanofi, Biogen, Novartis e Roche com candidatos nas fases 2 e 3. Acredita-se que os inibidores de BTK combatam a esclerose múltipla fumegante – inflamação crônica ligada à progressão dos sintomas em pacientes que parecem ter doença estável.
O futuro do evobrutinibe está agora no ar, com a farmacêutica alemã a apontar para o seu pipeline interno e comercializado, além de "inovação externa".
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