A Roche anunciou em março que o estudo de Fase III persevERA sobre giredestrante em tipos de pacientes com câncer de mama avançado não atingiu seu principal objetivo de sobrevivência livre de progressão (PFS), uma questão fundamental que ficou sem resposta foi por que o estudo falhou.
Aditya Bardia — investigador principal em vários estudos importantes que destruem giredestres — disse, antes dos dados do persevERA apresentados na terça-feira na reunião anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO), que "podemos especular" sobre os motivos, mas, no fim, não há uma resposta clara no momento. Informou o FirstWord.
O ensaio persevERA investigou o destruidor giredestruidor oral seletivo do receptor de estrogênio (SERD) juntamente com o inibidor CDK4/6 Ibrance da Pfizer (palbociclib), em comparação com o inibidor da aromatase (AI) letrozol mais Ibrance, como tratamento de primeira linha em 992 pessoas com câncer de mama localmente avançado ou metastático positivo para receptor de estrogênio (ER2), HER2 negativo. Embora a combinação de giredestrant e ibrance não tenha mostrado um benefício estatisticamente significativo para a PFS, observou-se uma melhora numérica.
Os resultados apresentados no ASCO mostraram que a PFS mediana foi de 33,1 meses no braço giredestrutor, contra 28,2 meses no grupo do letrozol, com razão de risco (HR) de 0,89. Enquanto isso, não foi observada diferença entre os dois regimes de tratamento em termos de sobrevivência geral — com um HR de 1,03 — bem como na taxa de resposta objetiva e taxa de benefício clínico.
Inibidor CDK4/6 a culpa?
Então, por que, apesar dos sucessos anteriores nos estudos evERA e lidERA, o persevERA ficou aquém?
"Em termos de possíveis razões... pode ser a contribuição do inibidor CDK4/6, que diminui o efeito entre destruidores de gire", sugeriu Bardia. Outro cenário possível é que o pequeno número de pacientes com mutações ESR1 no persevERA — recentemente estimado em cerca de 5% pela Roche — tenha tido um papel.
No entanto, Bardia, professor de medicina e diretor de integração de pesquisa translacional no Centro Abrangente de Câncer Jonsson da Universidade da Califórnia, Los Angeles, não está convencido dessa ideia. "Se for puramente mutação ESR1, então por que o lidERA foi um estudo positivo, tanto do ponto de vista clinicamente significativo quanto estatisticamente significativo?"
"Sabemos que... na comparação entre um SERD oral e IA no cenário mutante ESR1, a SERD oral é geralmente superior", disse Bardia. "Pessoalmente, acho que é mais o inibidor CDK4/6 que atenuou o efeito entre um agente endócrino mais superior [no giredestrutor] versus a IA."
Quando questionado se o uso de um inibidor CDK4/6 diferente junto com o giredestrant produziu um resultado diferente, ele disse: "Não temos dados com outras pessoas, então é difícil saber."
Hipóteses alternativas
Discutindo os dados na ASCO na terça-feira, Matthew Goetz — oncologista do Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center — também apresentou algumas hipóteses para a falha. O ensaio "incluiu pacientes positivos para receptores hormonais menos propensos a se beneficiar de um corticoide oral. Então essa é uma hipótese", disse ele. Essas podem incluir características clínicas associadas à sensibilidade endócrina ou características biológicas associadas ao risco de desenvolver mutações na ESR1.
Segundo Goetz, a segunda hipótese se refere a "mecanismos alternativos sobre o que eu chamaria de fatores clínicos genômicos que impulsionam a resistência ao CDK4/6 e que realmente não têm nada a ver com trocar uma SERD por uma IA."
Goetz sugeriu que o desfecho de pacientes com metástases viscerais versus não viscerais é "muito importante." Embora pacientes com metástases não viscerais sejam esperados para melhores desfechos, apenas 39% dos participantes do persevERA se encaixaram nesse subgrupo. "Portanto, a hipótese é que pacientes com doença não visceral podem ter mais chances de se beneficiar dos SERDs do que da IA", disse Goetz, e também têm maior probabilidade de desenvolver mutações na ESR1.
Apesar da falha do persevERA, Bardia disse que um dos principais pontos da apresentação do ASCO é que "não houve sinais inesperados de segurança", enquanto não houve "prejuízo" para a PFS mediana com a combinação giredestrant mais Ibrance. Bardia observou que também não havia nada no estudo "que mudasse minha opinião sobre os resultados no lidERA ou evERA."
Duas decisões da FDA este ano
Os resultados dos dois estudos anteriores foram usados para apoiar as solicitações de comercialização à FDA, com a agência esperando emitir uma decisão sobre o primeiro — como tratamento adjuvante para adultos com câncer de mama ER-positivo, HER2-negativo, estágios I, II e III — até 30 de novembro. O regulador também deve tomar uma decisão sobre o uso de giredestruidores em combinação com everolimus em adultos mutados em ESR1 com câncer de mama localmente avançado ou metastático positivo para ER-positivo, HER2-negativo após recorrência ou progressão em um regime endócrino anterior até 18 de dezembro.
Teresa Graham, CEO da Roche Pharmaceuticals, enfatizou recentemente que "70% da oportunidade [giredestrutiva] está no contexto adjuvante", enquanto a população da linha de frente representada no persevERA representou apenas 10% (para mais informações, veja — Destaque: Roche reforça as esperanças de blockbuster para giredestrant). Apesar disso, a empresa ainda busca a oportunidade de primeira linha, com o estudo em andamento da fase III pionERA comparando giredestrant com o fulvestrante SERD injetável, ambos em combinação com o inibidor CDK4/6 escolhido pelo médico, em câncer de mama HR-positivo e HER2 negativo de primeira linha, resistente a endócrinos.
Fonte: FirstWord
Comentários