MERCADO

Mais de 50% dos adultos americanos têm níveis elevados de colesterol, mas o mercado continua dominado por estatinas aprovadas há décadas. Embora as estatinas permaneçam como terapia de primeira linha, uma parcela significativa dos pacientes não alcança os níveis lipídicos alvo. Uma nova onda de inovação envolvendo anticorpos injetáveis, pequenos RNAs interferentes (siRNA), pequenas moléculas orais e opções de edição gênica está prestes a alterar esse paradigma.

Este relatório descreve o estado atual das terapias sem estatinas e os candidatos emergentes a pipeline projetados para melhorar os resultados cardiovasculares por meio de novos mecanismos de ação.

O Padrão de Cuidado: Terapias Aprovadas Sem Estatinas

Quando os alvos de estatinas não são alcançados, as diretrizes clínicas recomendam cada vez mais a adição de inibidores de PCSK9 ou de LCA. Esses agentes demonstraram reduções substanciais do LDL-C e benefícios para os resultados cardiovasculares.

• Inibidores de Anticorpos: Repatha (evolocumabe) e Praluent (alirocumabe) continuam sendo terapias essenciais, especialmente para pacientes de alto risco. Esses anticorpos monoclonais injetáveis proporcionam consistentemente reduções de aproximadamente 55% a 60% do LDL-C. Em 2025, o selo do Repatha foi ampliado, consolidando ainda mais seu papel na hierarquia dos tratamentos.
• Terapias com siRNA: A Novartis remodelou a prática clínica com Leqvio (inclisiran), uma terapia com siRNA que oferece reduções sustentadas de LDL-C de aproximadamente 50% com injeções semestrais em consultório. Em 2025, seu rótulo nos EUA foi ampliado para permitir o uso mais precoce em pacientes de alto risco, sinalizando uma mudança para esquemas de dosagem mais duradouros.
• Inibidores orais do LCA: A Esperion Therapeutics oferece uma alternativa oral com ácido bempedoico (Nexletol), que proporciona uma redução de 15% a 20% do LDL-C. Seu selo foi ampliado em 2024.
• ANGPTL3 Inibidores: Para pacientes com Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica (HOF), o Evkeeza de Regeneron (evinacumabe) fornece um mecanismo para reduzir tanto o LDL quanto os triglicerídeos (TG) por meio da inibição ANGPTL3.

A Próxima Onda: Inibidores orais de PCSK9

Após anos dominando o cenário do PCSK9 por injetáveis, as formulações orais estão se aproximando da comercialização. Se aprovadas, essas opções podem expandir significativamente o acesso e a adesão em comparação com os biológicos injetáveis.

• Merck: O Enlicitide (MK-0616), um peptídeo oral que atua como bloqueador de interação PCSK9-LDLR, reportou resultados positivos na Fase 3 (2025). Os dados indicam reduções no LDL-C de até 61%.
• AstraZeneca: AZD0780, uma pequena molécula oral, alcançou aproximadamente 50% de redução do LDL-C no ensaio Fase 2b PURSUIT e progrediu para a Fase 3.

Metas em expansão: LP(a), APOC3 e CETP

Além da eliminação do LDL-C via PCSK9, a linha inclui terapias que visam outros lipídios aterogênicos, como Lipoproteína(a) [Lp(a)], triglicerídeos e colesterol não HDL.

• Lp(a) Silenciando: O Lp(a) elevado é um fator de risco geneticamente determinado distinto do LDL-C. Vários candidatos a siRNA e oligonucleotídeos antissenso estão em testes de Fase 3, incluindo Pelacarsen (Novartis/Ionis), Olpasiran (Amgen) e Lepodisiran (Lilly). Esses agentes demonstraram a capacidade de reduzir a Lp(a) em 70% para mais de 90%.
• Inibição do CETP: A NewAmsterdam Pharma está avançando com o obicetrapib, um inibidor oral do CETP. Resultados recentes da Fase 3 sugerem reduções de 35% do LDL-C. Ao contrário dos inibidores do PCSK9, o obicetrapib oferece efeitos lipídicos mais amplos, incluindo elevação do HDL-C e redução de ApoB e Lp(a).
• APOC3 e ANGPTL3 Silenciando: A Arrowhead Pharmaceuticals está avançando plozasiran (direcionando APOC3) e zodasiran (segmentando ANGPTL3) através dos testes de Fase 3. Esses candidatos apresentam forte eficácia na redução de triglicerídeos (até 63% de redução com zodasiran) e perfis mistos de hiperlipidemia.

A Fronteira: Edição Genética

A edição genética representa uma possível solução "one-and-done" para o manejo de lipídios. A Verve Therapeutics está pioneira na edição de base in vivo para inativar permanentemente genes específicos.

• VERVE-102: Este candidato mira o PCSK9 por meio de edição base. Os dados iniciais da Fase 1 mostraram reduções médias de LDL-C de 53%, com alguns pacientes se aproximando de 70%.
• Expansão do Pipeline: A Verve também está explorando a inativação ANGPTL3 com VERVE-201 (Fase 1b) e a inativação de Lp(a) com VERVE-301 (Pré-clínica).

Resumo do cenário do mercado

A tabela a seguir resume os principais medicamentos aprovados e emergentes no mercado de redução do colesterol, organizados por fase de desenvolvimento.

Perspectiva

Embora as expectativas comerciais iniciais para os inibidores PCSK9 de primeira geração não tenham sido totalmente atendidas no lançamento, o cenário evoluiu. A diversificação dos mecanismos de administração, que vão desde siRNAs semestrais até comprimidos orais diários, oferece o potencial de melhorar o acesso e a adesão dos pacientes. Além disso, a expansão para novos alvos como Lp(a) e ANGPTL3 aborda fatores residuais de risco cardiovascular que as estatinas não conseguem mitigar.

Fonte MavenBio