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BioMarin anuncia controle de sangramento estável e durável para ROCTAVIAN™ no maior estudo de terapia gênica de Fase 3 em adultos com hemofilia A grave; O estudo com 134 participantes atendeu a todos os desfechos de eficácia primários e secundários na análise de 3 anos

• Taxa média anual de sangramento reduzida em 80% e uso de fator VIII reduzido em 94% no Ano 3, ambos comparados à linha de base
• 92% dos pacientes sem necessidade de profilaxia ao final do Ano 3
• Primeiro Acordo Baseado em Resultados, assinado recentemente na Alemanha; Acordos adicionais devem ser assinados nas próximas semanas
• Inspeção pré-aprovação nas instalações da fábrica já concluída pela FDA

SÃO PAULO, 7 de fevereiro de 2023 /PRNewswire/ -- A Biomarin, empresa global de biotecnologia dedicada a transformar vidas por meio da descoberta genética, acaba de anunciar resultados positivos de mais de três anos de acompanhamento de seu estudo global de Fase 3 GENEr8-1 de ROCTAVIAN^TM (valoctocogeno roxaparvoveque), uma terapia gênica experimental única para o tratamento de adultos com Hemofilia A grave. Este é o maior e mais longo estudo global de Fase 3 até o momento para qualquer terapia gênica para hemofilia, com 134 participantes.

Os dados do ROCTAVIAN^TM (valoctocogeno roxaparvoveque) estão resumidos na tabela a seguir:

*N=132 (Atividade de FVIII); N=112 (ABR e AFR). Dois desses pacientes descontinuaram o estudo antes de atingir o Ano 3. VIII registrado como a 0 UI/dL; nenhum registro foi realizado para ABR e AFR.

**N=17. Um desses pacientes abandonou o estudo antes de atingir o Ano 4. A atividade de FVIII foi atribuída a 0 UI/dL; nenhum registro foi realizado para ABR e AFR.

***A taxa anualizada refere-se a sangramentos tratáveis.

Os valores-p para todas as comparações de desfechos primários e secundários foram <0,001 e incluem todo o período de tratamento.

Em resposta à solicitação da Food and Drug Administration (FDA) e, de acordo com a orientação da FDA para outros estudos de terapia gênica para Hemofilia, a BioMarin também analisou a taxa de sangramento anualizada para todos os sangramentos, independentemente de esses sangramentos terem sido tratados com reposição exógena de Fator VIII.

No final do Ano 3, 92% dos pacientes permaneceram sem profilaxia. Os pacientes que retornaram à profilaxia com fator VIII ou emicizumabe o fizeram com segurança

"Continuamos a aprender mais sobre a durabilidade, segurança e eficácia do valoctocogeno roxaparvoveque", disse Steven Pipe, M.D., Professor de Pediatria e Patologia na Universidade de Michigan e investigador no estudo de Fase 3. "Sinto-me encorajado em ver resposta clínica consistente e o número grande de pacientes que participaram do estudo que permanecem sem profilaxia após três anos é significativo. Isso mostra o potencial impacto transformador desse tratamento de dose única para pessoas com Hemofilia A grave."

A BioMarin planeja apresentar dados adicionais deste estudo nos próximos encontros médicos.

"Os dados de três anos reforçam nossa crença de que ROCTAVIAN^TM (valoctocogeno roxaparvoveque), tem o potencial de transformar fundamentalmente o tratamento da Hemofilia A grave para pacientes e eliminar o ônus da profilaxia", disse Hank Fuchs, M.D., Presidente Global de Pesquisa e Desenvolvimento da BioMarin. "Estamos ansiosos para compartilhar esses dados com o FDA como parte de nossa revisão regulatória em andamento. Continuamos gratos à comunidade de distúrbios hemotológicos por seu apoio ao nosso robusto programa clínico."

Progresso Comercial na Europa

Como a empresa indicou anteriormente, a BioMarin está buscando acordos baseados em resultados (OBAs, do inglês – Outcomes-Based Agreements) com os três maiores grupos de seguros de saúde que representam cerca de 80% das vidas Alemanha. A empresa assinou o primeiro acordo com um destes três provedores.

A companhia espera assinar acordos adicionais nas próximas semanas na Alemanha e continua avançando no lançamento de ROCTAVIAN^TM (valoctocogeno roxaparvoveque) na Europa, país a país, incluindo reuniões com autoridades na França e a apresentação do dossiê de reembolso na Itália.

Para os pacientes cobertos, os acordos fornecem testes diagnósticos complementares e acesso a ROCTAVIAN^TM (valoctocogeno roxaparvoveque), permitindo que os médicos prescrevam e os pacientes sejam tratados com a terapia.

Os OBAs na Alemanha são acordos plurianuais que cobrem o risco de o provedor de saúde ter que voltar a fornecer a profilaxia a pacientes que eventualmente não respondam ao tratamento. Trata-se de um compromisso financeiro direto da BioMarin, em troca de pagamento inicial substancial e integral.

"Continuamos a ver um alto nível de interesse dos médicos na Alemanha. Os centros de tratamento estão prontos e nossa pesquisa de mercado indica que há aproximadamente 40 pacientes na fila para triagem pré-tratamento", disse Jeff Ajer, vice-presidente executivo e diretor comercial da BioMarin. "Estamos satisfeitos que esses acordos baseados em resultados permitirão o acesso de indivíduos com Hemofilia A grave."

Segurança de ROCTAVIAN^TM (valoctocogeno roxaparvoveque)

De modo geral, até o momento, uma dose única de 6e13 gv/kg de valoctocogeno roxaparvoveque foi bem tolerada, sem eventos adversos (EAs) relacionados ao tratamento com início tardio. No Ano 3, não surgiram novos eventos adversos graves relacionados ao tratamento ou eventos de Grau 3 atribuídos ao valoctocogeno roxaparvoveque ou ao uso de corticosteroides.

Os EAs mais comuns associados ao valoctocogeno roxaparvoveque ocorreram precocemente e incluíram reações transitórias associadas à infusão e aumento leve a moderado das enzimas hepáticas, sem sequelas clínicas duradouras. A elevação da Alanina Aminotransferase (ALT), um teste laboratorial da função hepática, continua sendo a reação adversa ao medicamento mais comum. Outras reações adversas incluíram elevação da aspartato aminotransferase (AST) (101 participantes, 63%), náusea (55 participantes, 34%), dor de cabeça (54 participantes, 34%) e fadiga (44 participantes, 28%). Nenhum participante desenvolveu inibidores do Fator VIII, eventos tromboembólicos ou malignidades associadas ao valoctocogeno roxaparvoveque.

Status regulatório

Esses dados serão compartilhados com a FDA como parte da revisão contínua referente à solicitação de registro (Biologic License Application – BLA) de ROCTAVIAN^TM (valoctocogeno roxaparvoveque).

Além disso, a FDA concluiu uma inspeção pré-aprovação das instalações fabris no início de dezembro de 2022. A BioMarin forneceu respostas aos comentários e observações recebidas no final da inspeção, e a empresa acredita que todos são endereçáveis.

A FDA concedeu a designação de Terapia Avançada de Medicina Regenerativa (Regenerative Medicine Advanced Therapy - RMAT) para valoctocogeno roxaparvoveque em março de 2021. O RMAT é um programa acelerado destinado a facilitar o desenvolvimento e a revisão de terapias de medicina regenerativa, como o valoctocogeno roxaparvoveque, que devem atender a uma necessidade médica não atendida em pacientes com doenças graves. A designação RMAT é complementar à Designação de Terapia Inovadora (BreakThrough Therapy Designation), que a empresa recebeu para valoctocogeno roxaparvoveque em 2017.

Além da designação RMAT e da designação de terapia inovadora, o valoctocogeno roxaparvoveque da BioMarin também recebeu a designação de medicamento órfão pela Autoridade Sanitária Europeia (European Medicines Agency - EMA) e pela FDA para o tratamento da Hemofilia A grave. A designação de medicamento órfão é reservada para medicamentos destinados ao tratamento de doenças raras, com risco de vida ou cronicamente debilitantes. A Comissão Europeia (CE) concedeu aprovação condicional (conditional marketing authorization) para a terapia genética valoctocogeno roxaparvoveque sob o nome comercial ROCTAVIAN^TM (valoctocogeno roxaparvoveque) em 24 de agosto de 2022.

Descrição do estudo GENEr8-1

O estudo global de Fase 3 GENEr8-1 avalia a superioridade do valoctocogeno roxaparvoveque na dose de 6e13 gv/kg em comparação com o tratamento padrão atual, a terapia profilática FVIII. Todos os participantes do estudo tinham Hemofilia A grave no início do estudo, definida como menor ou igual a 1 UI/dL de atividade do Fator VIII. O estudo incluiu 134 participantes no total, todos com um mínimo de 36 meses de acompanhamento no momento da análise interina dos dados. Os primeiros 22 participantes foram inscritos diretamente no estudo de Fase 3, 17 dos quais reagiram negativamente à avaliação sorológica para HIV e em tratamento por pelo menos 48 meses ou 4 anos antes da data de corte dos dados.

Os 112 participantes restantes (população de rollover) completaram pelo menos seis meses em um estudo não intervencional separado, para avaliar prospectivamente episódios de sangramento, uso de Fator VIII e qualidade de vida relacionada à saúde enquanto recebiam profilaxia de Fator VIII antes de passarem a receber uma única infusão de valoctocogeno roxaparvoveque no estudo GENEr8-1.

Programa Clínico Robusto

A BioMarin tem vários estudos clínicos em andamento em seu abrangente programa de terapia genética para o tratamento da Hemofilia A grave. Além do estudo global de Fase 3 GENEr8-1 e do estudo de aumento de dose de Fase 1/2 em andamento, a empresa também está conduzindo um estudo aberto de Fase 3, de braço único, para avaliar a eficácia e a segurança do valoctocogeno roxaparvoveque em uma dose de 6e13 gv/kg com corticosteroides profiláticos em pessoas com Hemofilia A grave (Estudo 270-303).

Também está em andamento um Estudo de Fase 1/2 com a dose 6e13 gv/kg de valoctocogeno roxaparvoveque em pessoas com Hemofilia A grave com anticorpos AAV5 pré-existentes (Estudo 270-203) e um Estudo de Fase 1/2 com a dose de 6e13 gv/kg de valoctocogeno roxaparvoveque em pessoas com Hemofilia A grave com inibidores do Fator VIII ativos ou anteriores (Estudo 270-205).

Sobre a Hemofilia A

A Hemofilia A, também chamada de deficiência de Fator VIII ou Hemofilia clássica, é um distúrbio genético ligado ao cromossomo X causado pela falta ou defeito do Fator VIII, uma proteína de coagulação. Embora seja transmitida de pais para filhos, cerca de 1/3 dos casos são causados por uma mutação espontânea, uma mutação nova que não foi herdada. Aproximadamente 1 em cada 10.000 pessoas tem Hemofilia A.

As pessoas que vivem com Hemofilia A carecem de proteína funcional suficiente do Fator VIII para ajudar na coagulação do sangue e correm o risco de sangramentos dolorosos e/ou potencialmente fatais, mesmo em ferimentos modestos. Além disso, as pessoas com a forma mais grave de Hemofilia A (níveis de Fator VIII <1%) geralmente apresentam sangramentos dolorosos e espontâneos em seus músculos ou articulações. Indivíduos com a forma mais grave de Hemofilia A representam aproximadamente 50% da população com Hemofilia A. As pessoas com Hemofilia A com doença moderada (fator VIII 1-5%) ou leve (fator VIII 5-40%) apresentam uma propensão muito reduzida ao sangramento. Indivíduos com Hemofilia A grave são tratados com um regime profilático de infusões intravenosas de Fator VIII administradas 2-3 vezes por semana (100-150 infusões por ano) ou um anticorpo monoclonal biespecífico que imita a atividade do Fator VIII administrado 1-4 vezes por mês (12-48 injeções ou injeções por ano). Apesar desses regimes, muitas pessoas continuam a apresentar sangramentos irruptivos, resultando em danos articulares progressivos e debilitantes, que podem ter um grande impacto em sua qualidade de vida.