MERCADO

Um exemplo é a leitura do teste de prova de conceito de Fase II para o APHD-012 da Aphaia Pharma, com sede na Suíça, que está prevista para março. O APHD-012 age mimetizando os benefícios metabólicos da cirurgia de bypass, evitando efeitos colaterais negativos, e compreende esferas de dextrose de liberação jejunal distal.

Outro ativo que oferece uma nova abordagem não-GLP-1RA para perda de peso é o S-309309 de Shionogi, um inibidor oral da monoacilglicerol aciltransferase 2 (MGAT2). MGAT2 é altamente expresso no intestino delgado e facilita a conversão de monoacilgliceróis e acil-CoA em diacilglicerol, influenciando significativamente o metabolismo lipídico dentro deste órgão. Os resultados de um ensaio de fase II em 365 participantes obesos são esperados em junho.

No mesmo mês, espera-se que um ensaio de Fase IIb (NCT05616013) para o bimagrumab da Versanis Bio, um antagonista do receptor de activina tipo 2 (ACTR2), seja lido. Mesmo antes desses resultados, o medicamento estava no radar de outro grande player de obesidade: a Eli Lilly, que adquiriu a Versanis em agosto de 2023. Reci observa que a frequência de administração de bimagrumab pode ser tão baixa quanto apenas cinco vezes por ano, o que pode representar um alívio considerável na carga de tratamento do paciente.

O bimagrumab é uma droga interessante devido às suas propriedades ligeiramente termogênicas, observa o Dr. Nicholas Finer, ex-cientista clínico principal sênior da Novo Nordisk e professor clínico honorário do Centro Nacional de Prevenção e Resultados Cardiovasculares do Instituto de Ciências Cardiovasculares da University College London. Em um estudo de fase IIa, o bimagrumab aumentou a massa magra em 4,5%, enquanto reduziu a massa gorda em 21,9% em pacientes com obesidade e diabetes tipo 2, de acordo com dados de 48 semanas compartilhados em um comunicado de 12 de janeiro de 2023. Além disso, tais efeitos foram observados sem muita alteração na ingestão calórica total dos pacientes, acrescenta Reci. O estudo de Fase IIb em andamento está avaliando a eficácia do bimagrumab sozinho ou em combinação com semaglutida (GLP-1RA) em 507 indivíduos com sobrepeso ou obesidade. Finer destaca o interesse em combinar bimagrumab com outra droga, para alcançar a perda de peso, preservando a massa corporal magra.

Ainda assim, o custo anual substancial das terapias intravenosas e da administração hospitalar provavelmente poderia afetar seu reembolso e disponibilidade no mercado.

De acordo com Finer, outro novo agente promissor é um análogo de amilina de ação prolongada chamado cagrilintida, que é um agonista do CALCR. A Novo Nordisk está estudando o medicamento com semaglutida subcutânea em pacientes obesos no estudo de fase III REDEFINE 1 (NCT05567796), cujos resultados são esperados em dezembro. Os agonistas CALCR devem atingir US$ 55 milhões em vendas este ano e devem atingir US$ 13,8 bilhões em vendas até 2029, observou Marcaida, mostrando um enorme crescimento.

Agonistas duplos

Em novembro de 2023, o agonista duplo GIPR e GLP-1RA Zepbound (tirzepatida) da Eli Lilly se juntou ao clube de alto perfil de medicamentos para obesidade, com uma aprovação da FDA. Antigamente era vendido como Mounjaro para o tratamento de diabetes tipo 2.

A Carmot Therapeutics, com sede em Berkeley, Califórnia, que a Roche adquiriu por US$ 2,7 bilhões em dezembro de 2023, também está desenvolvendo dois agonistas GIPR/GLP-1R – CT-388 e CT-868. Este último está sendo avaliado em pacientes obesos com diabetes tipo 1. Ambas as terapias agonistas duplas são injeções subcutâneas, mas o CT-388 é uma injeção uma vez ao dia, enquanto o CT-868 é uma injeção uma vez por semana.

Os agonistas duplos podem apresentar eficácia aumentada no tratamento da obesidade por atuarem em dois alvos. Eles promovem a secreção de insulina e contribuem significativamente para o metabolismo lipídico e o armazenamento de gordura. Essas drogas podem diminuir o esvaziamento gástrico, reduzindo a ingestão de alimentos e resultando em perda de peso. Marcaida observa que o GIPR como meta de medicamentos deve superar o GLP-1R em vendas até 2026.

Outros agonistas duplos GIPR/GLP-1RA em execução incluem o AMG-133 da Amgen (cafraglutida de maridebart), que está em um estudo de Fase II para pacientes obesos ou com sobrepeso com ou sem diabetes tipo 2. De acordo com Reci, os agonistas de receptores duplos e triplos, que incluem os GLP-1RAs como um de seus mecanismos de ação, "serão o caminho a seguir para as empresas que desenvolvem terapias no espaço da obesidade" e, assim, "inevitavelmente dominarão o mercado de obesidade".

Reci diz que as pessoas que não experimentam os benefícios ideais de terapias que empregam apenas o GLP-1RA sozinho podem ser candidatos mais adequados para agonistas duplos. Quando se trata de obesidade, como outras indicações, as terapias "não são únicas", acrescenta.

No entanto, para terapias que não têm como alvo o receptor de GLP-1, os pacientes teriam que falhar estritamente com GLP-1RAs antes de serem usados para ajudar na perda e manutenção de peso.

Além dos GLP-1RAs já comercializados, novas terapias de GLP-1RA de outras empresas também provavelmente lotarão o mercado. O GLP-1RA, danuglipron trometamina, da Pfizer, está em um ensaio de Fase II, enquanto o GLP-1RA, XW0003 (ecnoglutido) da Sciwind Biosciences, está em um ensaio de Fase III. Os resultados de ambos os ensaios são esperados ainda este ano. A Zealand Pharma também está desenvolvendo um agonista duplo, a dapiglutida, que tem como alvo o GLP-1R e o GLP-2R, e sua leitura do teste de Fase II é esperada no final de junho deste ano.

Eventos catalíticos para medicamentos para obesidade após 2024

De acordo com Reci, a retatrutida de Eli Lily (LY3437943), um agonista triplo visando GIPR, GLP-1R e receptor de glucagon (GCGR), está demonstrando benefícios superiores de perda de peso, especificamente uma perda de peso corporal percentual média de até 24,2% por 48 semanas na dose mais alta em um ensaio de Fase II. Reci diz que esses resultados o tornam um "candidato geral promissor no espaço da obesidade". Embora os resultados em estágio final sejam esperados nos próximos anos, o lançamento do medicamento pode acontecer em 2027, de acordo com as previsões da GlobalData.

Além dessas abordagens, outras continuam sendo exploradas. De acordo com Finer, no futuro, o foco para a terapêutica da obesidade mudará para o aumento do gasto de energia. Uma maneira de fazer isso seria tentando aumentar a quantidade de "gordura marrom", que é o tipo de gordura que pode ser usada para eliminar o excesso de energia, explica. Isso tem demonstrado aumentar o gasto de energia, acrescenta. No entanto, o desafio está em encontrar um método para estimular a gordura marrom, ativando apenas o receptor C beta-adrenérgico associado e não outros receptores beta que elevam a pressão arterial, a fim de evitar riscos cardiovasculares, observa ele. Assim, no futuro, haverá muito interesse em maneiras de atingir o receptor beta ou outras maneiras de aumentar a gordura marrom, concluiu.

Fonte: Pharmaceutical Technology