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Crédito: NIH, NIAID

O processo de fabricação de terapias personalizadas com células T  é difícil e começa com um grave gargalo: a necessidade de identificar receptores de células T (TCRs) reativos a tumores, derivados do paciente.

Para superar esse gargalo, cientistas do Centro Alemão de Pesquisa do Câncer (DKFZ) e do Centro Médico Universitário de Mannheim desenvolveram o predicTCR, um classificador de aprendizado de máquina. De acordo com os cientistas, ele pode identificar linfócitos infiltrantes tumor-reativos individuais (TILs) de maneira antigênica com base no sequenciamento de RNA single-TIL.

Os cientistas também afirmam que o prediTCR pode reduzir pela metade o tempo necessário para superar o gargalo, ajudando a reduzir o tempo total necessário para fazer uma terapia personalizada de células T para pacientes com câncer. Como o tempo total é de pelo menos seis meses, qualquer redução no tempo necessário para concluir qualquer etapa de fabricação é bem-vinda.

Detalhes sobre o predicTCT e sua aplicação apareceram recentemente na Nature Biotechnology, em um artigo intitulado "Prediction of tumor-reactive T cell receptors from scRNA-seq data for personalized T cell therapy".

O artigo deixa claro que a abordagem dos cientistas se aplica a terapias personalizadas de células T transgênicas, que buscam identificar e reinfundir TCRs reativos a tumores definidos, seja em células T autólogas de pacientes ou em células-tronco pluripotentes induzidas, hipoimunogênicas (alogênicas). Essas terapias não são produzidas por meio do enriquecimento de células T tumor-reativas, de modo que podem evitar o problema da exaustão das células T. No entanto, eles representam um problema de "agulha em um palheiro", simplesmente porque identificar TCRs reativos a tumores é muito difícil.

O desenvolvimento de terapias personalizadas com células T transgênicas é um processo complicado. Primeiro, os médicos isolam os TILs de uma amostra do tecido tumoral do paciente. Essa população de células é então procurada por receptores de células T que reconheçam mutações tumor-específicas e, assim, possam matar células tumorais. Essa busca é trabalhosa e até agora exigiu o conhecimento das mutações tumor-específicas que levam a alterações proteicas que são reconhecidas pelo sistema imunológico dos pacientes. Durante esse tempo, o tumor está constantemente sofrendo mutações e se espalhando, tornando essa etapa uma corrida contra o tempo.

"Encontrar os receptores de células T certos é caro e demorado", disse Michael Platten, MD, chefe de imunologia de tumores cerebrais do DKFZ e diretor do departamento de neurologia do Centro Médico da Universidade de Mannheim. "Com um método que nos permite identificar TCRs tumor-reativos independentemente do conhecimento dos respectivos epítopos tumorais, o processo poderia ser consideravelmente simplificado e acelerado."

Para desenvolver tal método, uma equipe liderada por Platten e co-chefe do estudo Edward W. Green, PhD, líder do grupo, imunogenômica, começou isolando TILs da metástase cerebral de um paciente com melanoma e realizou o sequenciamento de célula única para caracterizar cada célula. Os receptores de células T expressos por esses TILs foram então testados individualmente em laboratório para identificar aqueles que foram reconhecidos e mataram as células tumorais dos pacientes. Os pesquisadores então combinaram esses dados para treinar um modelo de aprendizado de máquina para prever receptores de células T reativos a tumores. O classificador resultante pode identificar células T reativas tumorais a partir de TILs com 90% de precisão, funciona em muitos tipos diferentes de tumor e acomoda dados de diferentes tecnologias de sequenciamento celular.

"O PredicTCR identifica TCRs tumor-reativos em TILs de diversos cânceres melhor do que as abordagens anteriores baseadas em enriquecimento de conjunto de genes, aumentando a especificidade e a sensibilidade (média geométrica) de 0,38 a 0,74", escreveram os autores do artigo da Nature Biotechnology. "Ao prever TCRs reativos a tumores em questão de dias, os clonótipos de TCR podem ser priorizados para acelerar a fabricação de terapias personalizadas de células T."

"Agora estamos nos concentrando em trazer essa tecnologia para a prática clínica aqui na Alemanha", acrescentou Platten. "Para financiar o desenvolvimento, fundamos a startup de biotecnologia Tcelltech. O predicTCR é uma das principais tecnologias deste novo spin-off da DKFZ."