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Jornalista: Maria Guimarães, da Pesquisa FAPESP
16/04/20 - Certas epilepsias não respondem aos medicamentos existentes, submetendo crianças e adultos a uma sucessão de episódios convulsivos que impedem o desenvolvimento e uma vida normais. Para esses casos, o uso de CBD (canabidiol) - substância produzida pela planta Cannabis sativa - está se tornando uma realidade cada vez mais disseminada no mundo.
Uma série de outras possibilidades de uso terapêutico desse composto e outros originados da maconha, os canabinoides, ainda são menos fundamentados e recebem crescente atenção de pesquisadores. É o caso de dor crônica de várias origens, ansiedade, estresse pós-traumático, autismo, Alzheimer, esquizofrenia, entre outros males para os quais as farmácias oferecem ajuda limitada.
Resultados de pesquisas internacionais, publicados em artigos científicos, corroboram a utilidade do canabidiol como adjuvante em tratamentos de epilepsia, de acordo com revisão publicada em 2018 na revista Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, pelo grupo da epidemiologista australiana Louisa Degenhardt, do Centro de Pesquisa Nacional em Drogas e Álcool, em Sydney.
Em outra revisão, publicada em dezembro de 2019 na Lancet Psychiatry, ela alerta para a escassez de dados convincentes que justifiquem o uso disseminado de canabinoides para depressão, ansiedade, psicose e outros distúrbios psiquiátricos. A meta-análise que seu grupo fez, no entanto, incluiu tanto estudos investigando o uso da planta inteira quanto de compostos isolados, chegando a uma predominância de THC enquanto princípio ativo. As conclusões frisam a necessidade de mais estudos.
Alguns dos estudos citados nas revisões foram feitos na USP, que marca forte presença nos trabalhos com canabidiol - os pesquisadores brasileiros não têm acesso ao THC. De acordo com a plataforma Web of Science, a instituição paulista responde por cerca de 7% da produção científica mundial, seguida por centros em Israel, no Reino Unido e nos Estados Unidos.
A liderança se deve sobretudo à atividade dos grupos dos psiquiatras Antonio Zuardi, José Alexandre Crippa e Jaime Hallak, e do médico farmacologista Francisco Silveira Guimarães, todos do campus de USP-RP (Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo).
Além de ser um foco de pesquisa, a possibilidade de contribuir para uma série de tratamentos tem tornado as menções na mídia mais e mais frequentes em anos recentes. Em alguns países, como parte dos Estados Unidos, Uruguai e Canadá, a medida adotada foi liberar o uso medicinal da maconha - por vezes a própria erva a ser fumada -, uma decisão controversa.
No Brasil esse caminho não está no horizonte. O que se propõe é o uso do canabidiol, a substância canabinoide destacada por ter efeitos terapêuticos. "Ações como a marcha da maconha têm um efeito pequeno", pondera Antonio Zuardi. "A indústria percebeu que há um mercado, e essa pressão é muito mais forte."
Em março, entrou em vigor a resolução da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) aprovada em dezembro, que permitirá a fabricação no Brasil de medicamentos com predominância de canabidiol como princípio ativo, em duas categorias quanto ao teor deT HC (tetra-hidrocanabidiol) em sua composição (no máximo 0,2%, e mais de 0,2%), e sua venda em farmácias.
Os produtos com maior concentração de THC devem ser destinados apenas a pacientes com cuidados paliativos ou que sejam refratários a outras medicações ou doses. O THC é a substância responsável pelos efeitos psicotrópicos da maconha (que alteram a consciência) e, por isso, considerada mais perigosa.
As autorizações continuarão a ser concedidas, como já acontece hoje, para uso compassivo - quando não há medicação eficaz. A denominação oficial "produtos à base de cannabis" significa que ainda não seriam considerados medicamentos, mas a mudança permitiria à indústria farmacêutica disponibilizar novos produtos nas farmácias em caráter provisório.
Apenas no primeiro trimestre de 2019 o número de pedidos de autorização para a importação de fármacos à base de cannabis ultrapassou 6 mil. Estima-se um crescimento rápido desse mercado se houver produção nacional, embora os compostos não sejam a solução para tudo e todos como as movimentações comerciais podem fazer crer.
Apenas um medicamento é vendido no Brasil, curiosamente com um teor de THC equivalente ao de canabidiol. É o Mevatyl, autorizado pela Anvisa em 2017 para o controle de espasmos causados pela esclerose múltipla e produzido pela britânica GW Pharmaceuticals, líder no mercado internacional. Embora tenha caído, o custo do tratamento ainda é alto e pode ficar por volta de R$ 1,5 mil por frasco de 30 mililitros, que dura cerca de um mês conforme o caso. Com o nome de Sativex, o mesmo medicamento está autorizado em 28 países, que não incluem os Estados Unidos.
Zuardi estima que os primeiros fármacos brasileiros a chegarem ao mercado serão anticonvulsivantes para uso conjugado com outros remédios em síndromes epiléticas resistentes à medicação. "Sendo otimista, ainda neste ano", prevê.
Rumo à clínica
O grupo de Ribeirão Preto está envolvido na linha de frente da pesquisa que pode conduzir ao desenvolvimento de um novo medicamento com canabidiol como princípio ativo e acaba de encerrar um ensaio clínico que envolveu 15 crianças e adolescentes entre 2 e 18 anos, com uma diversidade de síndromes epiléticas. Os dados ainda estão em análise, mas Zuardi adianta: "Os resultados foram excelentes". De acordo com o pesquisador, em 60% dos pacientes as crises caíram pelo menos à metade, 40% dos quais ficaram livres de convulsões. A redução nas crises foi menor nos outros 40% dos pacientes e uma dessas crianças ficou sem nenhum benefício.
Não é suficiente, o psiquiatra admite. Foi um estudo aberto, no qual todos sabem o tratamento que as crianças recebem. "O canabidiol tem muita fama, e só por saberem que estão recebendo essa medicação as famílias já fazem todo o tratamento com mais cuidado", conta. Resultados confiáveis vêm apenas com o ensaio duplo-cego, em que nem as famílias nem os pesquisadores sabem quais pacientes são medicados e quais recebem uma substância inócua, o placebo. "Esse estudo está em andamento e temos metade dos dados coletados, devemos terminar em meados do ano", prevê.
Ante a dificuldade de obter o fármaco necessário em quantidade suficiente para os testes, o grupo de Ribeirão Preto firmou convênio com o laboratório farmacêutico Prati-Donaduzzi, que tem interesse em desenvolver medicamentos para entrar nesse mercado. O teste concluído agora foi proposto em 2014, mesmo ano em que o laboratório GW registrou um estudo com o mesmo intuito no site clinicaltrials.gov - repositório internacional oficial para esses testes. A empresa avançou nos testes e em 2018 lançou o Epidiolex, contra epilepsia, o primeiro medicamento cujo princípio ativo é quase unicamente o canabidiol aprovado para venda nos Estados Unidos. O ensaio brasileiro começou apenas em 2018, quando recebeu autorização da Anvisa: se der certo, o medicamento a ser produzido terá quase exclusivamente CBD como princípio ativo, mas dissolvido em veículos diferentes em relação ao similar britânico.
Via de mão dupla
Os estudos brasileiros na área vêm de longa data. Em 1990 Guimarães, que poucos anos antes terminara o doutorado sob orientação de Zuardi, publicou um artigo na revista Psychopharmacology descrevendo os resultados do uso do labirinto em cruz elevado, um modelo de ansiedade, em ratos. O experimento mostrava que o canabidiol era eficiente como ansiolítico para esses animais, mas apenas em doses médias. Nas doses mais altas testadas, o efeito se perdia - o que explicaria resultados anteriores, de outros grupos, de que o composto não era adequado contra a ansiedade.
Como parte da repercussão, em 1991 Guimarães recebeu uma carta datilografada do bioquímico búlgaro-israelense Raphael Mechoulam, da Universidade Hebraica de Jerusalém, em Israel, o primeiro a elucidar as estruturas químicas do CBD e do THC e por isso uma referência na área. Ele propunha que Guimarães testasse os efeitos de modificações na estrutura molecular do CBD.
Os resultados, publicados em 1994 na revista General Pharmacology, mostraram que algumas das formas modificadas do CBD (batizadas com o prefixo HU, de Hebrew University) eram tão eficazes quanto o canabidiol natural nos ratos que exploravam o labirinto em cruz: moléculas artificialmente alteradas nem sempre funcionam bem. Os resultados, somados a outros que se seguiram, fortaleceram a colaboração entre o grupo de Mechoulam e o da USP-RP.
Um fruto mais recente é o desenvolvimento - e teste - de compostos modificados do CBD com a adição de flúor em diferentes posições da molécula. A maior potência de um deles, quando comparado ao CBD natural, rendeu uma patente aos grupos israelense e brasileiro, recentemente adquirida por uma empresa norte-americana, a Phytecs Pharm, com o intuito de desenvolver medicamentos dermatológicos.
Os grupos de Zuardi e de Guimarães trabalham em estreita colaboração no âmbito do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia Translacional em Medicina (INCT-TM), coordenado por Jaime Hallak e José Alexandre Crippa. A medicina translacional visa usar experimentos feitos em animais para direcionar ensaios clínicos, e no outro sentido voltar aos modelos animais para investigar a fundo os mecanismos por trás de observações feitas nos pacientes - formando uma via de mão dupla.
"A transposição entre modelo e ser humano não é direta, mas fornece informações importantes para estudos clínicos, como os caminhos e a segurança da droga", afirma Zuardi. "Se há um efeito consistente da droga sem dano aos animais, consideramos testar em seres humanos."
Com base no funcionamento do sistema endocanabinoide, ele é categórico sobre o potencial de saírem medicamentos importantes dessas pesquisas. O psiquiatra explica que o cérebro tem mais receptores para canabinoides do que para neurotransmissores reconhecidos como centrais em seu funcionamento.
Todas as regiões do sistema nervoso são repletas desses receptores, que cumprem um papel modulatório. "Se existe um sistema tão importante, as drogas que interferem nele podem tanto causar doenças como atenuá-las", diz Zuardi. "O canabidiol é como uma Disneylândia para farmacologistas", brinca Guimarães. "Já foram descritos mais de 60 alvos em estudos in vitro, mas ainda não se sabe com certeza como a molécula atua nesses receptores." Na planta Cannabis sativa, já se conhece mais de 100 canabinoides, embora a esmagadora maioria ainda seja obscura quanto a seus efeitos e ação nos receptores animais.
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