MERCADO

 

Foco epigenético

O envelhecimento tem sido historicamente visto como resultado do desgaste aleatório do corpo que se acumula ao longo da vida de uma pessoa. A Life Biosciences diz que esses processos biológicos de envelhecimento são modificáveis. Sharon Rosenzweig-Lipson, PhD, CSO, fornece uma perspectiva: "À medida que envelhecemos, o código epigenético que regula a expressão gênica se desvia, levando a padrões alterados de expressão gênica. Essa mudança está associada a mudanças nos marcadores epigenéticos chamados grupos metil que podem levar à disfunção.

A empresa está se concentrando na programação epigenética parcial com base na descoberta dos fatores Yamanaka, vencedora do Prêmio Nobel. Esses quatro fatores de transcrição podem reduzir completamente e reprogramar células maduras para se tornarem pluripotentes. Rosenzweig-Lipson explica: "A Life Bio está aproveitando nossa plataforma de reprogramação epigenética parcial usando três fatores, OSK (Oct4, Sox2, Klf4), para redefinir o código epigenético e reverter as mudanças epigenéticas relacionadas à idade. Isso permite o rejuvenescimento celular para um estado mais jovem, sem perda de identidade celular, para prevenir ou reverter doenças relacionadas à idade. Essa abordagem visa uma das principais causas do envelhecimento no nível epigenético, oferecendo assim o potencial de abordar uma ampla gama de doenças relacionadas à idade com necessidades médicas significativas não atendidas.

O principal candidato da Life Biosciences é o ER-100. Rosenzweig-Lipson elabora: "O ER-100 utiliza um sistema tet-on AAV2 de vetor duplo contendo um AAV2 com um transativador e um AAV2 que pode expressar OSK na presença de doxiciclina oral. Isso permite que a expressão de OSK dentro das células-alvo reprograme o epigenoma de maneira controlada.

O ER-100 está atualmente em desenvolvimento pré-clínico em estágio avançado para neuropatias ópticas crônicas e agudas, incluindo glaucoma e a doença ocular rara, neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NAION). Rosenzweig-Lipson revela: "O ER-100 demonstrou segurança e eficácia em vários modelos animais pré-clínicos de doenças. Nosso objetivo é iniciar os primeiros estudos clínicos em humanos avaliando o ER-100 para neuropatias ópticas dentro de um ano."

 

Órgão bio-híbrido

A medicina regenerativa também fornece um caminho promissor para o tratamento de doenças crônicas, como o DM1, um distúrbio autoimune que destrói as células produtoras de insulina do pâncreas. A Sernova está se concentrando em restaurar a capacidade natural do corpo de regular a insulina, combinando sua bolsa de células implantável^TM órgão bio-híbrido com células humanas terapêuticas.

O CEO Jonathan Rigby explica: "No caso do DM1, as células terapêuticas que são transplantadas para as câmaras da bolsa celular são ilhotas pancreáticas. As ilhotas são aglomerados de células alfa, beta e delta, que criam hormônios vitais chamados glucagon, insulina e somatostatina. Esses hormônios regulam a glicose no sangue. Ao transplantar ilhotas para as câmaras do órgão bio-híbrido Cell Pouch, pretendemos fornecer um local dentro do corpo para a sobrevivência e função a longo prazo das células terapêuticas.

De acordo com Rigby, a bolsa de células é uma estrutura pequena e compartimentada feita de materiais não tóxicos, de grau médico e biocompatíveis previamente aprovados pelo FDA para uso permanente no corpo. "É implantado cirurgicamente sob a pele contra os músculos abdominais, onde se integra perfeitamente ao corpo para criar um ambiente de tecido vascularizado ideal. As células são transplantadas para câmaras do órgão bio-híbrido Cell Pouch.

Rigby diz que a empresa está atualmente conduzindo ensaios clínicos de Fase I / II em combinação com ilhotas de doadores humanos. "A bolsa celular mostrou a capacidade de apoiar a sobrevivência e a função das ilhotas transplantadas por mais de cinco anos. Além disso, demonstrou capacidade de recuperação completa sem evidência de fibrose, ao mesmo tempo em que mostra sinais promissores de eficácia.

No entanto, Rigby acredita que a utilização de ilhotas doadoras não é uma opção comercialmente viável para o futuro. Ele relata: "Fizemos uma parceria com a Evotec, uma empresa que desenvolveu aglomerados semelhantes a ilhotas derivados de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC), que podem ser fabricados em quantidades quase ilimitadas. Notavelmente, em estudos pré-clínicos, os aglomerados semelhantes a ilhotas da Evotec tiveram um desempenho comparável às ilhotas humanas quando implantados nas câmaras de uma bolsa de células pré-vascularizada.

 

Substituir-restaurar-reimaginar

Em doenças degenerativas, como a doença de Parkinson, as células sofrem deterioração e disfunção progressivas, potencialmente levando à morte celular. A BlueRock Therapeutics está se concentrando em células-tronco pluripotentes regenerativas (PSCs) que podem se diferenciar em tipos específicos de células que têm o potencial de substituir as células perdidas ou danificadas por doenças.

Amit Rakhit, MD, diretor médico, discute: "Normalmente, no momento em que uma pessoa é diagnosticada com doença de Parkinson, aproximadamente 80% de seus neurônios produtores de dopamina desapareceram. Isso afeta as funções cognitivas, motoras e não motoras de uma pessoa. O padrão atual de tratamento, usando pequenas moléculas ou estimulação cerebral profunda, pode ajudar a imitar essa perda de dopamina e proporcionar alívio sintomático, mas com o tempo, sua eficácia diminui.

De acordo com Rakhit, a BlueRock Therapeutics está adotando uma abordagem diferente. Eles visam substituir os neurônios produtores de dopamina que são perdidos na doença de Parkinson, administrando PSCs diferenciados em progenitores de neurônios produtores de dopamina. "Em um procedimento cirúrgico único, os precursores neuronais produtores de dopamina são transplantados para uma parte do cérebro chamada putâmen. Quando transplantados, esses precursores têm o potencial de interromper a progressão da doença, desenvolvendo-se ainda mais em células cerebrais maduras após a implantação e reformando as redes neurais que foram severamente afetadas pelo Parkinson - restaurando a função motora e não motora dos pacientes.

No ano passado, a terapia candidata da empresa, chamada bemdaneprocel, completou um ensaio clínico aberto de Fase I em 12 participantes. Rakhit relata: "Com base nos dados deste estudo e nas conversas com o FDA sob a designação de Terapia Avançada de Medicina Regenerativa, a BlueRock planeja avançar o bemdaneprocel para um estudo principal de Fase III que deve começar ainda este ano. Este será o primeiro ensaio clínico de Fase III de registro para uma terapia alogênica experimental derivada de células-tronco para o tratamento da doença de Parkinson.

A BlueRock também planeja iniciar um ensaio clínico de Fase I para uma terapia experimental derivada de iPSC, OpCT-001, para o tratamento de doenças fotorreceptoras primárias que causam perda irreversível da visão em crianças e adultos.

Rakhit acredita que essas terapias celulares alogênicas oferecem o potencial de alcançar um impacto global. "Estamos ansiosos para continuar a trabalhar com nossos colegas em terapia celular para avançar no campo e trazer essas opções de tratamento de ponta adiante, e aspiramos a transformar a prática médica do futuro."

 

Envelhecimento "zerando o relógio"

Koby Baranes, PhD, chefe de ciência da Clock Bio, adverte: "O envelhecimento ainda não é totalmente compreendido e os modelos existentes muitas vezes não conseguem replicar totalmente a complexidade do envelhecimento humano, dificultando a realização de exames de alto rendimento e a previsão precisa da eficácia e segurança de possíveis intervenções".

Assim, a empresa está trabalhando para "zerar o relógio" utilizando um modelo de células-tronco. Baranes elabora: "Desenvolvemos um modelo de envelhecimento proprietário - uma intervenção de envelhecimento - que nos permite forçar a idade de iPSCs humanas. Ao aplicar esta intervenção, podemos recriar fielmente todas as características celulares conhecidas do envelhecimento.

 

Baranes diz que esses iPSCs são únicos porque, após o envelhecimento forçado, eles mostram espontaneamente a reversão do envelhecimento. "As iPSCs se auto-rejuvenescem em poucos dias, o que significa que as marcas celulares do envelhecimento desapareceram. Dado que essas características são fenótipos celulares de doenças relacionadas à idade, nossa hipótese é que a compreensão desse processo de auto-rejuvenescimento deve produzir insights terapeuticamente traduzíveis.

 

Os cientistas da empresa identificaram sistematicamente os fatores genéticos envolvidos nesse processo de envelhecimento usando a triagem CRISPR em todo o genoma que elimina ou ativa seletivamente todos os genes individuais em todo o genoma.

 

Baranes relata: "Essa abordagem imparcial nos permite determinar o papel de cada gene no rejuvenescimento. Se nocautear um gene prejudica o rejuvenescimento, isso sugere que o gene é essencial para o processo. Por outro lado, se a eliminação de um gene acelera o rejuvenescimento, pode funcionar como um fator promotor do envelhecimento.

 

Empregando essa estratégia, a empresa identificou mais de 150 genes até agora. "Nós chamamos isso coletivamente de 'Atlas dos Fatores de Rejuvenescimento'. Nossas primeiras descobertas sugerem que aproximadamente 25% desses genes são 'genes de rejuvenescimento' (cuja perda inibe o rejuvenescimento), enquanto cerca de 75% são 'genes do envelhecimento' (cuja perda aumenta o rejuvenescimento). Portanto, temos graus de liberdade suficientes para potencialmente operar com modalidades clássicas de inibição de proteínas.

 

Os cientistas da Clock Bio testaram mais de 300 medicamentos, com mais de 100 que visam seus acertos usando um ensaio proprietário de descoberta de medicamentos pré-clínicos. Baranes resume: "Isso nos permite validar o efeito de nossos genes identificados em células somáticas e priorizá-los para aplicação clínica em um futuro próximo. Começamos com a validação em fibroblastos e passaremos para modelos neuronais e células imunes a partir daí.