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Pesquisadores da Johns Hopkins Medicine combinam tecnologia terapêutica de mRNA e nanopartículas lipídicas para melhorar a implantação embrionária em camundongos, abrindo novas possibilidades para o tratamento de condições reprodutivas em humanos

Pesquisadores do Wilmer Eye Institute, Johns Hopkins Medicine Center for Nanomedicine — que projeta plataformas baseadas em nanotecnologia para tradução clínica entre especialidades — desenvolveram uma estratégia para entregar RNA mensageiro terapêutico (mRNA) ao revestimento interno do útero (endométrio) em camundongos por meio de nanopartículas lipídicas modificadas (LNPs), que são pequenas cápsulas feitas de moléculas gordurosas.

Em um relatório financiado pelos National Institutes of Health e publicado na Nature Nanotechnology em 19 de janeiro, os pesquisadores afirmam que seus resultados usando um modelo de lesão endometrial mostram que podem melhorar a implantação embrionária e destacam um novo possível tratamento para algumas formas de infertilidade.

Especificamente, a equipe de pesquisa afirma que seus experimentos demonstram uma capacidade direcionada de entregar mRNA terapêutico — instruções moleculares produzidas pelas células para criar proteínas e controlar funções celulares — para revestimentos uterinos danificados por um período de tempo controlado.

Diversas condições ginecológicas, como endometriose e síndrome de Asherman, podem causar infertilidade ao tornar os embriões menos propensos a se fixarem no endométrio, um passo necessário para o avanço da gravidez, mesmo com o uso de tecnologias de reprodução assistida (TAR), como a fertilização in vitro. De acordo com Laura Ensign, Ph.D., pesquisadora principal e professora Marcella E. Woll de Oftalmologia na Johns Hopkins Medicine, pacientes que não podem iniciar ou manter uma gravidez com ART não têm opções eficazes aprovadas pela FDA para recorrer.

"O que estamos fazendo é estabelecer um novo padrão de cuidado para as pessoas explorarem."

As terapias com mRNA funcionam apresentando às células existentes instruções para criar proteínas funcionais altamente específicas sem alterar o DNA em seus núcleos. Essa abordagem é a base das novas terapias contra o câncer e das vacinas de mRNA contra a COVID-19. Experimentalmente, pesquisadores que desenvolvem terapêuticas com mRNA enfrentam desafios para garantir que ele chegue ao local de tratamento em concentrações altas o suficiente para proporcionar benefício terapêutico e evitar toxicidade sistêmica.

Para os novos experimentos na Johns Hopkins Medicine, Saed Abbasi, Ph.D., autor principal do estudo e pesquisador associado atualmente trabalhando no laboratório de Ensign, diz que eles projetaram seus experimentos para ver se a entrega das frágeis moléculas de mRNA de rápida degradação especificamente ao endométrio usando LNPs era possível e, se sim, quais condições poderiam ser melhoradas com isso.

Como o mRNA se decompõe facilmente sozinho e as células vivas contêm enzimas que buscam e degradam ativamente o mRNA nu, os pesquisadores usaram um sistema de entrega de LNP para proteger e transportar o código de mRNA de uma proteína imune chamada fator estimulante de colônia de granulócitos-macrófagos (GM-CSF). Acredita-se que o GM-CSF melhore a fixação embrionária ao aumentar a espessura do endométrio. No entanto, embora a proteína recombinante GM-CSF possa ser facilmente fabricada em grandes quantidades a partir de colônias bacterianas, sua meia-vida proteica curta e potencial para distribuição fora do alvo têm aplicação terapêutica limitada.

No primeiro conjunto de experimentos, a equipe de pesquisa administrou mRNA GM-CSF ao endométrio do camundongo via infusão intrauterina, um método minimamente invasivo usado para administrar embriões e terapias em ART, e observou que os mRNA-LNPs convencionais se espalharam além do local inicial de entrega, resultando em toxicidade hepática e baço.

Para reduzir a chance de entrega de mRNA fora do alvo, os pesquisadores decoraram seus LNPs com um peptídeo — um tipo de proteína pequena — chamado RGD (ácido arginilglicilaspartico). A RGD se liga às integrinas, também conhecidas como proteínas de superfície celular, que são expressas no endométrio durante a janela de implantação (WOI), um período em que o tecido é receptivo aos embriões. A modificação dos LNPs de mRNA ajudou a garantir que o tratamento visasse o endométrio com precisão, aumentou os benefícios terapêuticos esperados do GM-CSF e minimizou os efeitos colaterais quando infundidos durante a WOI.

Após infundir camundongos com seu mRNA-LNP personalizado, os pesquisadores descobriram que a expressão da proteína GM-CSF no endométrio do camundongo permaneceu alta por até 24 horas — e foi quase três vezes maior oito horas depois em comparação com indivíduos que receberam a infusão recombinante de proteína GM-CSF. Os níveis de proteína GM-CSF também foram sessenta vezes menores no sangue de camundongos que receberam o mRNA-LNP em comparação com o grupo da proteína recombinante, indicando um perfil de segurança melhorado com menor risco de toxicidade não intencional por órgãos.

"Embora o ciclo menstrual humano seja incomum em comparação com camundongos e outros mamíferos, a janela de implantação é um processo compartilhado e comparável entre camundongos e humanos", diz Ensign, "Portanto, espera-se que nossas descobertas se traduzam em outros sistemas modelo também."

Utilizando o mesmo tratamento personalizado de mRNA-LNP em um modelo murino de lesão endometrial que imitava distúrbios estruturais redutores da fertilidade do endométrio humano, os pesquisadores descobriram que a fixação embrionária foi restaurada a níveis comparáveis aos de camundongos saudáveis, enquanto camundongos não tratados apresentaram em média 67% menos locais de implantação. Além disso, nos camundongos tratados, os pesquisadores não encontraram toxicidade no útero e em outros órgãos de camundongo.

Em experimentos futuros, Ensign e Abbasi planejam usar seu sistema de entrega de LNP para testar citocinas adicionais, hormônios do crescimento e outras moléculas que poderiam potencialmente melhorar a fertilidade. O grupo também acredita que seu sistema de entrega de mRNA pode tratar outros distúrbios endometriais, como endometriose e câncer endometrial.

O estudo foi apoiado pelos National Institutes of Health (R01HD103124, R01HD108905), uma bolsa departamental irrestrita da Research to Prevent Blindness, do Maryland E-Nnovation Initiative Fund via o Fundo Patrimonial em Homenagem a Marcella E. Woll, e pelo Prêmio Frontier do Presidente da Universidade Johns Hopkins.

Saed Abbasi, Justin Hanes e Laura M. Ensign são inventores em pedidos de patente (PCT/US2025/043687) protocolados pela Universidade Johns Hopkins, relacionados ao estudo. Os autores declaram não haver interesses concorrentes.

Outros pesquisadores da Johns Hopkins que contribuíram para este estudo incluem Marina Better, Kimberly Bockley, Emily Chen, Charles Eberhart, Hongyu Feng, Justin Hanes, Neomi Jerry, Jordan Miller, Jairo Ortiz e James H. Segars.

DOI: 10.1038/s41565-025-02108-7