Na foto: Ilustração de células cancerígenas sendo mantidas na mira de um escopo/iStock, WildPixel
O último grande negócio de M&A de 2023 – a compra da RayzeBio pela BMS por US$ 4,1 bilhões—centra-se no desenvolvimento de radiofármacos, e com razão. Embora as abordagens direcionadas ao tratamento do câncer, como as imunoterapias, tenham decolado, os especialistas dizem que não funcionam para todos os pacientes e, em alguns casos, levam a toxicidades graves. Os radiofármacos, uma terapia-alvo na qual isótopos emissores de radiação são entregues às células cancerosas, podem ser a resposta para alguns desses desafios.
"um teste de ensaio mostrou os benefícios dos radiofármacos, e que está impulsionando a empolgação neste campo", disse Delphine Chen, diretora de imagem molecular e terapia do Fred Hutchinson Cancer Center ao BioEspaço. "Estamos vendo boas respostas mesmo em pacientes que passaram por várias terapias anteriores, algo que não vemos com outras terapias."
Ao contrário da radioterapia tradicional, em que a radiação é administrada de fora do corpo do paciente, a radioterapia tem como alvo as células cancerígenas usando veículos de entrega específicos, como anticorpos monoclonais que carregam isótopos radioativos. Os isótopos emitem partículas β radioativas ou partículas α altamente concentradas, que causam danos irreparáveis ao DNA das células cancerígenas.
Investimento acelera
Os radiofármacos existem há quase um século, e na década de 1940, iodo radioativo foi usado para tratar cânceres de tireoide.
"Não é como se fosse um espaço completamente novo", disse Dominik Ruettinger, vice-presidente sênior e chefe global de Pesquisa e Desenvolvimento Inicial para Oncologia da Bayer. "Mas, antes, não funcionava. Foram principalmente os efeitos colaterais que afetaram os rins e a medula óssea que interromperam esses programas super precoces."
Embora ainda usados para câncer de tireoide, os radiofármacos não ganharam força em outras indicações, em parte devido a protocolos de tratamento complicados. Mas, nas últimas duas décadas, isso começou a mudar. No início dos anos 2000, o FDA aprovou duas terapias radiofarmacêuticas emissoras de partículas β, Zevalin (Ibritumomab) e Bexxar (tositumomab), para tratar algumas pessoas com linfoma não-Hodgkin, um tipo de câncer no sangue.
Seguiu-se o aumento do investimento. Em 2014, a Bayer Adquiriu a Algeta, empresa norueguesa de biotecnologia focada no desenvolvimento de radiofármacos emissores de partículas α, por US$ 2,9 bilhões. Em 2018, a Novartis gastou US$ 6 bilhões para adquirir duas empresas radiofarmacêuticas, a Endócito e a Advanced Accelerator Application. O Pluvicto da Novartis, foi aprovado em 2022 para câncer de próstata resistentes à castração metastáticos, e Lutathera, aprovado em 2018 para tratar tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos, e decorreram dessas aquisições.
A aprovação de Pluvicto como a primeira terapia radioligante direcionada para câncer de próstata avançado seguiu bem-sucedida conforme dados da fase III, que mostraram que a droga estendeu a sobrevida global em quatro meses em comparação com o padrão de tratamento para pacientes com câncer de próstata recidivado. Pluvicto levantou mais de $700 milhões, e a Novartis espera que se torne uma droga multibilionária, disse o CEO Vas Narasimhan durante uma teleconferência com investidores em outubro de 2023.
Além disso, em junho de 2021, a Bayer concordou em adquirir a Noria Therapeutics e a PSMA Therapeutics. Por meio dessa transação, a multinacional alemã obteve direitos exclusivos para um composto experimental de radionuclídeos α diferenciado à base de actínio-225 e uma pequena molécula direcionada ao antígeno de membrana prostático específico (PSMA). Mais recentemente, a Eli Lilly entrou no espaço, ao adquirir a Point Biopharma e seu tratamento direcionado ao PSMA, o Lu-PNT2002, por US$ 1,4 bilhão em outubro passado. A Point e a parceira Lantheus Holdings revelaram dados de uma Estudo de fase III em dezembro, mostrando que a droga provocou uma vantagem de sobrevida livre de progressão de 3,5 meses sobre o controle.
Uma vantagem direcionada
Das inúmeras terapias direcionadas ao câncer que foram desenvolvidas nas últimas décadas, 97% falharam. Um motivo, pesquisa mostra, é que os fármacos selecionados para investigação clínica têm como alvo o caminho errado. Os radiofármacos funcionam independentemente das vias de sinalização, disse Ruettinger.
"As terapias radiofarmacêuticas funcionam independentemente do status mutacional do câncer, e [independentemente de] das terapias a que um paciente pode ter sido exposto antes", disse ele BioEspaço. "É com isso que as pessoas estão tão animadas."
Embora os dados clínicos pareçam promissores, não há comparações diretas entre radiofármacos e outras modalidades, disse Ken Song, presidente e CEO da RayzeBio BioEspaço em um e-mail. "Mas o nível de eficácia e segurança visto até agora com [terapias radiofarmacêuticas] destaca o potencial dela como uma modalidade que efetivamente trata pacientes em vários tipos de câncer." Song acrescentou que, como os radiofármacos mostraram benefícios em dois tipos diversos de câncer – câncer de próstata e tumores neuroendócrinos – ele está esperançoso de que eles possam funcionar para muitos outros tipos de câncer também.
Em busca de 'danos irreversíveis'
A maioria dos radiofármacos atuais no mercado, incluindo Pluvicto e Lutathera da Novartis, usa um isótopo chamado partícula emissora de β lutécio-177a, que geralmente cria uma quebra de DNA de fita simples. Essas emissões percorrem longas distâncias e, durante um período de três dias, os pacientes e suas excreções emitem radiações, representando um perigo para aqueles que entram em contato com eles.
No entanto, a RayzeBio — juntamente com várias outras empresas, incluindo Perspectiva Terapêutica e ArtBio—está desenvolvendo radiofármacos emissores de α para tumores sólidos, que não exigem isolamento do paciente. Ao contrário dos isótopos emissores de partículas β, os isótopos de partículas α não viajam longas distâncias, negando a necessidade de isolamento. Além disso, eles fornecem uma dose mais concentrada de radiação tóxica do que α partículas e criam quebras de DNA de fita dupla.
"Com quebras de fita dupla no DNA, o dano é praticamente irreversível e não há mecanismos conhecidos para que as células cancerosas reparem tais danos, o que o torna tão atraente", observou Ruettinger.
Superando obstáculos
Apesar de todos esses desenvolvimentos, dois dos maiores desafios na escalonamento de radioterapias têm sido a fabricação e o fornecimento. Devido à meia-vida curta dos radioisótopos, os radiofármacos precisam ser entregues a um paciente dentro de 10 dias após a fabricação, disse Ruettinger, tornando a distribuição do medicamento um grande desafio do ponto de vista logístico. O outro problema, segundo ele, é o fornecimento de isótopos.
Em abril de 2023, Pluvicto supostamente experimentou uma escassez de oferta em meio ao aumento da demanda. A empresa posteriormente resolveu a escassez após a aprovação da FDA para a produção comercial do medicamento na fábrica da Novartis RLT em Millburn, NJ, em 2023.
O medicamento é feito em pequenos lotes e deve ser administrado aos pacientes em até cinco dias, tornando quase impossível o estoque, ressaltou Ruettinger. Um porta-voz da empresa disse BioEspaço em um e-mail que a Novartis está apontando para uma capacidade de produção de 250.000 doses em 2024 e além.
Chen, de Fred Hutch, disse acreditar que esses desafios serão resolvidos com o tempo. "Concordo que a radioterapia está pronta para se tornar grande nos próximos anos."
Fonte: Biospace | Aayushi Pratap é um jornalista de saúde e ciência baseado em Nova York.
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