Neurônios [BlackJack3D / 1495440392 / E+] - [Getty Images]
Cerebelo desempenha um papel fundamental na coordenação do movimento, equilíbrio e cognição. A lesão do cerebelo pode ter um impacto profundo nas habilidades motoras básicas, como sentar, ficar em pé e andar
Em um novo estudo publicado na Nature intitulado "Gating and noelin clustering of native Ca2+-permeable AMPA receptors", pesquisadores da Oregon Health and Science University (OHSU) elucidaram a estrutura molecular dos receptores ionotrópicos de glutamato do tipo AMPA permeáveis ao cálcio (CP) (AMPARs), receptores-chave que são essenciais para a transmissão sináptica excitatória rápida, do cerebelo do cérebro do rato. Os resultados apóiam o desenvolvimento de terapias que reparam essas estruturas quando são interrompidas por lesões ou mutações genéticas. Informou a GEN.
Eric Gouaux, PhD, cientista sênior do OHSU Vollum Institute e autor correspondente do estudo, enfatizou que as sinapses são cruciais em todos os aspectos da função cerebral, mas como a estrutura molecular controla uma sinapse funcional não foi bem compreendido. O posicionamento preciso do receptor é crucial para detectar neurotransmissores liberados por uma célula adjacente.
"Estamos interessados nesta questão sobre engenharia de sinapses e insights moleculares que podem um dia ajudar a reparar sinapses danificadas", disse Gouaux. "Esta é uma nova direção super empolgante com potenciais aplicações terapêuticas."
Embora extensos estudos estruturais tenham sido conduzidos em AMPARs recombinantes e AMPARs impermeáveis ao cálcio (CI) nativo ao lado de suas proteínas auxiliares, a arquitetura molecular dos CP-AMPARs nativos permaneceu indefinida.
A descoberta da estrutura dos receptores AMPA permeáveis ao cálcio (CP-AMPARs) no cerebelo, especialmente com o papel da proteína Noelin 1 na estabilização e agrupamento desses receptores, abre portas para entender melhor como as sinapses funcionam e como repará-las quando algo dá errado.
O uso da crio-EM para visualizar essas estruturas em resolução quase atômica é como colocar uma lupa de precisão sobre os bastidores da cognição e do movimento. E o fato de que a GluA4 ocupa posições específicas e interage com proteínas auxiliares como TARPs e CNIHs mostra o quão orquestrada é essa maquinaria sináptica.
CP-AMPARs e Doenças Neurológicas
Os receptores AMPA permeáveis ao cálcio (CP-AMPARs) têm sido implicados em várias condições neurológicas, como:
- Doença de Alzheimer e Parkinson: A presença excessiva de CP-AMPARs pode contribuir para a excitotoxicidade, um processo em que o excesso de cálcio leva à morte neuronal.
- Epilepsia: A superexpressão de CP-AMPARs pode causar hiperexcitabilidade neuronal, facilitando crises epilépticas.
- Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) e Isquemia cerebral: CP-AMPARs estão associados à morte de neurônios motores e à lesão por falta de oxigênio.
Desenvolvimento de Fármacos
Pesquisadores estão desenvolvendo terapias que visam especificamente os CP-AMPARs:
- Perampanel: Um antagonista não competitivo dos AMPARs que demonstrou efeitos neuroprotetores, especialmente em modelos de sobrecarga de ferro e epilepsia.
- TZ7911: Um inibidor experimental de CP-AMPARs que mostrou reduzir correntes AMPA em neurônios de ratos tratados com cocaína. Ele está sendo testado como um possível marcador PET para estudar doenças cerebrais.
Essas abordagens são promissoras porque os CP-AMPARs são menos abundantes em cérebros saudáveis, o que permite terapias mais direcionadas com menos efeitos colaterais.
Mais Um passo na Engenharia das Sinapses
A descoberta da estrutura dos CP-AMPARs no cérebro do rato marca um avanço significativo na compreensão das engrenagens moleculares que sustentam a comunicação entre neurônios. Ao revelar como proteínas como a Noelin 1 ajudam a organizar e estabilizar esses receptores, os cientistas criaram uma ponte entre a biologia estrutural e a medicina de precisão.
Mais do que um feito técnico, esses achados representam uma nova esperança para o tratamento de distúrbios neurológicos complexos, como epilepsia, Alzheimer e doenças cerebelares. Com ferramentas cada vez mais sofisticadas, a neurociência avança na direção de terapias que não apenas aliviam sintomas, mas restauram a função sináptica com precisão molecular.
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