MERCADO

Mercado de tratamentos para doença falciforme deve quadruplicar até 2028

 

Um cenário crescente para tratamentos de doença falciforme (DF), uma relação crescente entre as empresas, potencial de uma alternativa de baixo custo a uma terapia de DF ex-vivo, agora sob revisão da FDA, levaram a Sanofi e a Scribe Therapeutics a lançar uma nova colaboração de mais de US$ 1,2 bilhão para desenvolver uma terapia de edição de genoma in-vivo para o distúrbio genético.

"A anemia falciforme é uma doença genética muito bem compreendida. Há décadas de pesquisa delineando algumas das melhores maneiras de tratar pacientes com hemácias falciformes, e estamos vendo grande sucesso em muitas das terapêuticas que surgiram para pacientes com células falciformes com edição do genoma hoje", disse Benjamin L. Oakes, PhD, cofundador, presidente e CEO da Scribe, ao GEN.

A parceria é a segunda a surgir entre a Sanofi e a Scribe, cujos cofundadores incluem a ganhadora do Nobel e pioneira do CRISPR Jennifer Doudna, PhD. No ano passado, as empresas lançaram uma parceria de até US$ 1 bilhão para desenvolver terapias celulares baseadas em CRISPR para combater o câncer. Essa parceria avançou, disse Oakes, encaminhando perguntas sobre detalhes para a Sanofi.

Se a Scribe e a Sanofi alcançarem sucesso na SCD, disse Oakes, as empresas planejam expandir sua colaboração mais recente para desenvolver terapias para outras doenças genômicas, embora as empresas também não estejam especificando quantas poderiam ser.

Com sede em Alameda, CA, a Scribe desenvolve tratamentos baseados em CRISPR por meio de plataformas de modificação genética projetadas para construir e aplicar o conjunto de tecnologias CRISPR da empresa em distúrbios hematopoiéticos e outras áreas terapêuticas. Essas áreas incluem doenças neurodegenerativas, doenças oftalmológicas; e distúrbios multissistêmicos, musculares e metabólicos.

A plataforma X-Editing (XE) da Scribe aplica uma abordagem proprietária de edição de genoma, chamada CRISPR by Design™, que visa transformar sistemas imunológicos bacterianos em tecnologias terapeuticamente relevantes. As ferramentas de edição de genoma in vivo da Scribe modificam diretamente os genes dentro do corpo – uma abordagem que, de acordo com a empresa, oferece importantes benefícios de segurança, eficácia e entrega em relação aos métodos existentes.

A Sanofi e a Scribe estão, no entanto, expressando otimismo de que a combinação das tecnologias CRISPR XE da Scribe com as tecnologias de entrega não viral direcionadas da Sanofi poderia levar a uma terapia in vivo nova e possivelmente menos dispendiosa para DF em comparação com terapias ex vivo.

Uma terapia ex vivo de DF poderia ser aprovada até o final do ano – exagamglogene autotemcel (exa-cel), a terapia autóloga ex vivo editada pelo gene CRISPR/Cas9 desenvolvida pela CRISPR Therapeutics e Vertex Pharmaceuticals para tratar a doença. O Exa-cel também está sendo desenvolvido para tratar a talassemia beta dependente de transfusão (TDT).

Exa-cel está agora sob FDA Priority Review para SCD e revisão padrão para TDT. A FDA estabeleceu datas de decisão de 8 de dezembro de 2023, em SCD, e 30 de março de 2024, em TDT. No exa-cel, as células-tronco hematopoéticas do próprio paciente são editadas ex vivo usando CRISPR-Cas9 para produzir altos níveis de hemoglobina fetal (HbF) nas hemácias. Se aprovado, o exa-cell remodelará ainda mais um cenário de tratamento de SCD que cresceu para mais de duas dúzias de novas terapias em desenvolvimento e um mercado que pode exceder US$ 6 bilhões até 2028.

Desafios de superação

CRISPR Therapeutics e Vertex razão que a elevação da HbF por exa-cel poderia reduzir crises falciformes dolorosas e debilitantes para pacientes com DF. Oakes, no entanto, cita várias desvantagens potenciais para o tratamento ex vivo – desde o tempo e as etapas necessárias para preparar as células para o tratamento fora do corpo até o potencial de complicações à medida que as células-tronco hematopoéticas tratadas são colocadas de volta no corpo do paciente.

"Ao tratar essa doença in vivo, não quero chamá-la de atalho, mas essencialmente superamos todos esses desafios e podemos fornecer idealmente o mesmo benefício terapêutico ou semelhante sem todos os riscos associados a terapias ex vivo", disse Oakes. "Portanto, acreditamos que a maior vantagem nesse campo no tratamento da foice seria trazer essas terapias in vivo, e isso será realmente transformador para os pacientes, tanto quanto, se não até mais, do que a capacidade de modificar o próprio genoma."

No entanto, o tratamento in vivo também não está livre de possíveis desvantagens – como a necessidade de entrega precisa de uma terapia a uma determinada área do corpo e, assim, evitar uma potencial resposta imunológica ao tratamento.

Em um comunicado, a Sanofi disse que sua tecnologia foi projetada para evitar esse problema por meio de uma segmentação eficaz.

"Estamos encorajados pelo que realizamos até agora com a Scribe na criação de terapias de células NK ex vivo e agora esperamos acelerar nossa capacidade de alavancar efetivamente a edição do genoma in vivo por meio do trabalho de pesquisa inovador da Sanofi em nanopartículas lipídicas direcionadas (LNPs), para terapias in vivo com o potencial de melhorar drasticamente os resultados do tratamento e, em última análise, mudar a vida dos pacientes, ", afirmou Christian Mueller, chefe global da Unidade de Medicina Genômica da Sanofi.

LNPs, CRISPR e mRNA

Na recente American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT) 26ésimo Reunião anual, realizada em Los Angeles, uma equipe de pesquisadores da Sanofi apresentou uma pesquisa mostrando como eles desenvolveram uma estratégia de terapia gênica não viral que aplica LNPs junto com a tecnologia de edição CRISPR e RNA mensageiro (mRNA).

"Essa estratégia permitirá que o mRNA da nuclease CRISPR e um RNA-guia associado (gRNA) sejam encapsulados por um LNP como carga. O LNP será então injetado por via intravenosa em um paciente, onde uma metade-alvo permitirá a transfecção específica de HSCs in vivo", relataram os pesquisadores da Sanofi em um resumo apresentado na ASGCT. Liderando a equipe estava Christopher Borges, PhD, chefe de terapia gênica não viral e engenharia genômica da Sanofi.

"Uma vez que a carga de mRNA é liberada nos HSCs, o efetor CRISPR traduzido se complexará com o gRNA para modificar geneticamente o alvo, resultando em um aumento concomitante na expressão de HbF."

Os pesquisadores disseram que projetaram LNPs para encapsular eficazmente o mRNA da nuclease e o gRNA associado específico ao seu alvo genético terapêutico ou aos marcadores hematopoiéticos da superfície celular CD45 ou B2M. Os LNPs foram então conjugados com anticorpos direcionados a proteínas de superfície celular em HSCs, e foram triados para ligação e transfecção em HSCs humanas primárias ex vivo. A partir dessa triagem, um anticorpo foi identificado e caracterizado para transfectar HSCs, chamado FabGMU101.

"Ao incorporar nossa estratégia para permitir a ligação ao LNP e a transfecção de nuclease-mRNA, demonstramos a interrupção bem-sucedida de múltiplos loci em HSCs humanas primárias in vitro. Esse sucesso fornece a base para uma terapia gênica não viral para DF que será eficaz, economicamente viável e segura", concluíram os pesquisadores.

A Sanofi obteve uma licença exclusiva para usar as tecnologias de edição do genoma XE da Scribe para o desenvolvimento de terapias in vivo para DF e outras doenças genômicas. Em troca, a gigante farmacêutica concordou em pagar à Scribe US$ 40 milhões adiantados e até US$ 1,2 bilhão em pagamentos vinculados ao alcance de marcos de desenvolvimento e vendas. A Sanofi também concordou em pagar à Scribe royalties escalonados que variam de altos dígitos a baixos dois dígitos sobre as vendas futuras líquidas de quaisquer produtos desenvolvidos por meio da colaboração.

A Scribe tem o direito de optar por compartilhar o custo de desenvolvimento, bem como compartilhar copromoção, lucro e perda com a Sanofi em um programa futuro.

Além da Sanofi, a Scribe está buscando colaborações de edição de genoma com outras duas gigantes biofarmacêuticas. Em maio, a Scribe e a subsidiária da Eli Lilly, Prevail Therapeutics, lançaram uma parceria de mais de US$ 1,575 bilhão para desenvolver terapias in vivo baseadas em CRISPR para doenças neurológicas e neuromusculares "graves".

Além disso, em 2020, a Scribe e a Biogen lançaram uma colaboração para tratar doenças neurodegenerativas, que se alinha com a área central de crescimento da Biogen de distúrbios neuromusculares. A parceria de mais de US$ 415 milhões começou com um primeiro alvo focado em uma causa genética de esclerose lateral amiotrófica (ELA) e uma opção detida pela Biogen para um segundo "alvo de doença neurológica com alta necessidade não atendida".

No ano passado, a Biogen expandiu sua colaboração com a Scribe, exercendo uma opção por um segundo alvo, sem nome, por meio do qual eles visam tratar doenças. Também não foi revelado quanto mais a Biogen pagará à Scribe se o segundo alvo levar a uma terapia bem-sucedida.

Novas terapias remodelam o cenário do tratamento da DF

Se aprovado pela FDA, espera-se que o exa-cel remodele ainda mais o cenário para tratamentos de DF, que foi interrompido nos últimos anos por várias novas terapias.

Em fevereiro, de acordo com a RBC Capital Markets, 29 medicamentos estavam em vários estágios de desenvolvimento clínico para DF e doenças relacionadas.

"Há uma população mundial considerável de sete milhões de pessoas envolvidas e um forte pipeline de tratamentos pode criar um mercado de até US$ 6 bilhões até 2028", observou a RBC Capital Markets em um comentário de autoria de sete analistas da empresa, Gregory Renza, Luca Issi, Brian Abrahams, Yinglu Zhang, Lisa Walter, Leonid Timashev e Joe Kim. "No entanto, essa previsão depende em grande parte do sucesso da doença falciforme, que representa cerca de 6,4 milhões de pacientes."

A parcela de DF responde por grande parte do mercado total de tratamentos de doenças hematológicas não malignas, que deve saltar de US$ 1,271 bilhão este ano para US$ 6,285 bilhões em 2028. Durante esse período, de acordo com a RBC Capital Markets, somente a parcela SCD subirá de US$ 966 milhões este ano para US$ 4,278 bilhões em 2028.

Uma forma de DF, a anemia falciforme, teve seu primeiro tratamento aprovado pela FDA em 1998, quando a agência expandiu o rótulo da hidroxiureia para incluir adultos com a doença, 31 anos depois de ter sido aprovada para vários tumores sólidos e leucemia. Uma forma oral de hidroxiureia, Siklos®, foi aprovada para crianças a partir dos dois anos com anemia falciforme em 2017 e para adultos quatro anos depois.

Na DF, a Emmaus recebeu a primeira aprovação da FDA em 2017, quando ganhou autorização da agência para o Endari (L-glutamina oral em pó), um aminoácido indicado para reduzir as complicações agudas da DF em pacientes com cinco anos de idade ou mais. Dois anos depois, a Global Blood Therapeutics – adquirida no ano passado pela Pfizer por US$ 5,4 bilhões – colocou com sucesso no mercado o primeiro tratamento de DF destinado a atacar a causa raiz da doença quando lançou o Oxbryta® (voxelotor), um inibidor de polimerização da hemoglobina S aprovado para o tratamento de DF em adultos e crianças com quatro anos de idade ou mais.

Além de Oxbryta e Endari, outras terapias de DF no mercado são:

• O Adakveo® (crizanlizumab-tmca) da Novartis, também aprovado em 2019. O adakveo é um bloqueador de selectina indicado para reduzir a frequência de crises vaso-oclusivas em pacientes com 16 anos ou mais com doença falciforme.
• Ferriprox (deferiprona) do Chiesi Group, que em 2021 recebeu aprovação da FDA para expandir no tratamento de sobrecarga transfusional de ferro devido a DF ou outras anemias em pacientes com três anos de idade ou mais.

A FDA estabeleceu uma data-alvo de PDUFA de 20 de dezembro para ação em outra opção potencial de tratamento de SCD, o Aplicativo de Licença Biológica (BLA) da Bluebird Bio para lovotibeglogene autotemcel (lovo-cel). Lovo-cel é uma terapia gênica indicada para DF em pacientes com 12 anos ou mais que têm história de eventos vaso-oclusivos (VOEs). O tratamento único é projetado para adicionar cópias funcionais de uma forma modificada do gene da β-globina (β^A-T87Q-gene da globina) nas próprias células estaminais hematopoiéticas de um doente.

Buscando tratamentos de DF

Algumas outras empresas que trabalharam em tratamentos de SCD nos últimos anos incluem Beam Therapeutics, Editas Medicine, Graphite Bio e Novo Nordisk (por meio da subsidiária Forma Therapeutics, adquirida no ano passado).

O Beam está avançando dois candidatos à edição de base ex vivo, BEAM-101 e BEAM-102. O BEAM-101 produz edições de base projetadas para potencialmente aliviar os efeitos da DF, mimetizando variantes genéticas observadas em indivíduos que têm persistência hereditária da hemoglobina fetal. O BEAM-102 é projetado para editar a mutação do ponto S causadora da hemoglobina diretamente para recriar a variante normal da hemoglobina humana HbG-Makassar, que se acredita ser uma variante de hemoglobina com funcionamento normal.

Antes do tratamento com BEAM-101 ou -102, os pacientes são submetidos a um regime de condicionamento como o tratamento com bussulfano, a fim de criar espaço para que as células editadas se fixem na medula óssea.

O Beam também está explorando o potencial de programas de edição de base in vivo para SCD, onde editores de base seriam entregues aos pacientes por meio de uma infusão de nanopartículas lipídicas direcionadas a células-tronco hematopoéticas, eliminando a necessidade de transplante.

No início deste ano, o ensaio Phase I/II BEACON da Beam's (NCT05456880) avaliando o BEAM-101 em SCD encontrou um revés quando o primeiro paciente inscrito na coorte "sentinela", projetada para incluir três pacientes tratados sequencialmente, se retirou pelo que a empresa disse serem razões pessoais e não médicas.

No entanto, dois pacientes adicionais se inscreveram na coorte sentinela até a última atualização de Beam, em maio, e estavam passando pelos procedimentos de triagem necessários para permitir o tratamento com BEAM-101. Atualmente, a Beam tem cinco locais de inscrição, uma lista de espera para voluntários e espera inscrever totalmente o grupo sentinela em 2023. Também este ano, Beam também espera começar a inscrever pacientes para uma coorte de expansão, com dados provisórios esperados em 2024 de pacientes "múltiplos".

Anunciando dados positivos

A Editas anunciou no mês passado dados iniciais positivos de segurança e eficácia dos primeiros quatro pacientes com DF tratados com EDIT-301 no ensaio de Fase I/II RUBY (NCT04853576). Os pacientes 1 e 2 atingiram níveis normais de hemoglobina cinco meses após o tratamento com EDIT-301, e ambos mantiveram níveis normais de hemoglobina nos seguimentos de 10 e 6 meses, respectivamente. Os pacientes 3 e 4 observaram aumento da hemoglobina total e da hemoglobina fetal aos três e dois meses de seguimento, respectivamente, que seguiram trajetórias semelhantes às dos pacientes 1 e 2. Todos os quatro pacientes estavam livres de eventos vaso-oclusivos (VOEs) desde a infusão, acrescentou Editas.

O ensaio RUBY marcou a primeira vez que Editas editou com sucesso células humanas em um ensaio clínico usando AsCas12a, uma nuclease proprietária de edição de genes. AsCas12 editou as regiões promotoras dos genes 1 e 2 da globina gama para aumentar a expressão de HbF, mimetizando o mecanismo natural de persistência hereditária da hemoglobina fetal no tratamento da DF.

Em fevereiro, a Graphite Bio interrompeu o desenvolvimento de seu tratamento SCD e candidato principal nulabeglogene autogedtemcel (nula-cel) e começou a explorar alternativas estratégicas. A decisão veio um mês depois que a empresa interrompeu voluntariamente seu ensaio de Fase I/II CEDAR (NCT04819841) avaliando o candidato à terapia com células-tronco hematopoéticas de edição genética de próxima geração, após contagens baixas de células sanguíneas adversas graves e inesperadas para o primeiro paciente dosado com nula-cel – algo que a Graphite Bio concluiu estar provavelmente relacionado ao tratamento do estudo.

A Novo Nordisk expandiu sua presença em SCD e hemoglobinopatias em outubro passado, quando concluiu a aquisição da Forma Therapeutics Holdings por US$ 1,1 bilhão. O negócio se somou ao etavopivat, um ativador oral, uma vez ao dia, seletivo da piruvato quinase-R (PKR) que está sendo desenvolvido para melhorar a anemia e a saúde dos glóbulos vermelhos em pessoas com DF. O etavopivat está a ser estudado no ensaio de fase II/III HIBISCUS (NCT04624659) em doentes com DF e no ensaio de fase II Gladiolus (NCT04987489) em doentes com DF dependente de transfusão e talassemia.

"Com vários catalisadores futuros no médio prazo de jogadores-chave, o ímpeto provavelmente continuará no espaço, oferecendo a possibilidade de novas terapias e tecnologias de alto valor para o tratamento e a eventual criação de curas únicas", concluíram os analistas da RBC Capital Markets.

Fonte Gen Eng News