Foto: Sede da FDA/iStock, Grandbrothers
Matéria original postada em 09/10/2023
Nos últimos anos, o FDA concedeu aprovação a alguns novos medicamentos, apesar de ensaios clínicos fracassados ou evidências mínimas. Orientações emitidas em doenças raras ou uniformemente fatais, como esclerose lateral amiotrófica e as aprovações de Aduhelm em Alzheimer e Qalsody em ELA indicam uma tendência para maior flexibilidade regulatória.
Mas será que a agência está se movendo rápido demais?
Recente investigação de Stanford, da Universidade Estadual do Oregon e da Escola de Medicina McGovern descobriram que o FDA está dando luz verde a mais novos medicamentos baseados em ensaios clínicos únicos, e as empresas farmacêuticas só são obrigadas a compartilhar os resultados de dois ensaios, "deixando perguntas sobre por que escolheram esses dois para submissão e o que aconteceu nos outros ensaios", disse a coautora do estudo, Veronica Irvin. Xpress Médico.
Outro estudo Publicado no BMJ em julho de 2023 descobriu que menos da metade dos novos medicamentos que estão sendo aprovados nos EUA e na Europa, estão agregando verdadeiro valor terapêutico aos pacientes, com o maior foco para as terapias contra o câncer.
Por outro lado, casos como o mobocertinibe da Takeda — que a farmacêutica japonesa retirou dos mercados dos EUA e mundialmente na semana passada, após discussões em não atingir o objetivo primário em um teste confirmatório — e o medicamento para nascimento prematuro da Covis Pharma Makena, para o qual o FDA retirou a aprovação em abril, apontam para um esforço do regulador para reprimir medicamentos ineficazes.
O BioEspaço analisou meia dúzia de terapias aprovadas pela FDA durante os últimos sete anos, apesar de não atingir os objetivos da Fase III ou fornecer provas consistentes de eficácia.
Sohonos da Ipsen
Mais recentemente, em 16 de agosto, o FDA concedeu aprovação do Sohonos (palovaroteno), da Ipsen, para a doença genética ultrarrara fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP), posteriormente a agência observou que o medicamento "cruzou o limite de futilidade pré-especificado" em um ensaio de fase III.
A aprovação vem após um longo e sinuoso caminho para o Ipsen. O FDA indeferiu o primeiro pedido de novo medicamento do palovaroteno em dezembro de 2022 devido a um pedido anterior de dados adicionais de ensaios clínicos. A agência aceitou o NDA reapresentado pelo Ipsen em março deste ano.
A Ipsen sustentou que o resultado da Fase III, se deve a discrepâncias estatísticas e aos vieses decorrentes do uso de controles históricos. Em documentos de briefing divulgado antes de uma reunião do comitê consultivo em junho, o FDA pareceu concordar, afirmando: "Achamos que é razoável considerar análises alternativas e mais apropriadas para avaliar evidências de eficácia". O mesmo fizeram os conselheiros externos, que Votado 11-3 que os benefícios do palovaroteno superaram os riscos associados.
Elevidys de Sarepta
Em junho, o FDA aprovou o Elevidys de Sarepta como a primeira terapia gênica para distrofia muscular de Duchenne (DMD), apesar do medicamento ter falhado em atingir o desfecho funcional primário em um estudo randomizado. O Elevidys ganhou aprovação acelerada com base em dados que mostram que aumentou a expressão da proteína microdistrofina - um biomarcador que a agência determinou ser "razoavelmente provável de prever benefício clínico" em pacientes com DMD de quatro a cinco anos de idade.
Como condição para a aprovação, o FDA está exigindo que a Sarepta conclua um estudo para confirmar o benefício clínico do Elevidys. O ClinicalTrials.gov lista um Estudo de fase III, o Embark, destinado a avaliar a segurança e eficácia da terapia. O estudo deve ser visto antes do final deste ano.
Qalsody da Biogen
Em abril, a Biogen obteve a aprovação do FDA para o Qalsody (tofersen) para tratar pacientes com superóxido dismutase 1 (SOD1)-ELA, um subtipo raro da doença neurodegenerativa fatal. Como Elevidys, Qalsody passou pelo caminho de aprovação acelerado da FDA, que dá ao regulador licença para conceder aprovação quando há uma necessidade médica não atendida e um medicamento é mostrado para ter um efeito em um endpoint substituto. No caso do Qalsody, esse desfecho foi a cadeia leve de neurofilamentos (NfL).
Biogen buscou aprovação de Qalsody com base na NfL depois que a droga não atingiu o objetivo primário de uma mudança estatisticamente significativa da linha de base para a semana 28 na Escala de Avaliação Funcional da Esclerose Lateral Amiotrófica Revisada (ALSFRS-R) no estudo VALOR de Fase III. A empresa publicou Análises combinadas dos dados do VALOR de 12 meses e do estudo de extensão aberto que o acompanha mostrando que o início mais precoce do Qalsody retardou o declínio da função e da força em pacientes com SOD1-ALS.
Biogen e Aduhelm de Eisai
Uma das aprovações mais controversas da FDA na história recente, a Biogen e a Eisai receberam o aceno para Aduhelm (aducanumabe) em junho de 2021, desencadeando uma tempestade de comentários em publicações científicas e tradicionais sobre os méritos relativos da droga. Em março de 2019, a Biogen e a Eisai anunciaram que abandonariam o aducanumabe depois que uma análise de futilidade sugeriu que era improvável que funcionasse. Alguns meses depois, os parceiros fizeram uma reviravolta, dizendo que uma análise de dados completa descobriu que o ensaio EMERGE de Fase III atingiu o desfecho primário em uma subpopulação com a dose mais alta.
Em sua aprovação anúncio, a FDA observou que "os pacientes que receberam [Aduhelm] tiveram redução significativa da placa beta amiloide dependente da dose e do tempo", um biomarcador de Alzheimer bem conhecido, enquanto os pacientes no braço de controle dos três estudos da Biogen não tiveram redução dessas placas.
A FDA concedeu a aprovação do Aduhelm mesmo após uma votação quase unânime de seu Comitê Consultivo de Drogas do Sistema Nervoso Periférico e Central de que não havia evidências suficientes para demonstrar que a droga retardou o declínio cognitivo. Três membros do comitê finalmente resignado sobre a decisão.
Jazz Pharmaceuticals e Zepzelca da PharmaMar
Enquanto Zepzelca (lurbinectedin) mostrou eficácia suficiente em um estudo de monoterapia aberto para ganhar a aprovação acelerada da FDA em câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) que progrediu em ou após quimioterapia à base de platina, Falhou para atingir o objetivo em um ensaio de Fase III muito maior apenas seis meses depois.
Em junho de 2020, a Jazz Pharmaceuticals e a parceira PharmaMar garantiram a aprovação do Zepzelca com base em uma taxa de resposta geral de 35% e duração da resposta de 5,3 meses em um teste com 105 pacientes. No entanto, em dezembro do mesmo ano, Zepzelca combinado com doxorrubicina não fez diferença significativa na sobrevida global quando a mesma combinação foi comparada com a escolha do médico de topotecano ou ciclofosfamida/doxorrubicina/vincristina em um ensaio com 613 pacientes. Zepzelca continua no mercado e ganhou Jazz $70,3 milhões em vendas no segundo trimestre deste ano.
Nuplazid de Acádia
Um dos primeiros exemplos da tendência para uma maior flexibilidade regulatória veio em 2016, quando a FDA aprovado Nuplazid (pimavanserina) da Acadia Pharmaceuticals para tratar alucinações e delírios associados à psicose na doença de Parkinson. O primeiro medicamento aprovado para esta indicação, o Nuplazid recebeu o aceno da FDA com base na eficácia demonstrada em um ensaio clínico de seis semanas com 199 participantes, embora tenha falhado em outros dois ensaios. PBS reportado.
Um antipsicótico atípico, o rótulo de Nuplazid veio com um aviso em caixa devido a um risco aumentado de morte associado a essa classe de drogas em pessoas idosas com psicose relacionada à demência. O regulador observou na época que nenhum antipsicótico atípico foi aprovado para essa população de pacientes.
Dois anos depois, CNN reportado que a FDA estava dando outra olhada no perfil de segurança do Nuplazid depois que o monitoramento mostrou que ele estava associado a mais de 700 mortes. A análise da FDA não encontrou riscos de segurança novos ou inesperados associados ao Nuplazid. "Após uma revisão completa, a conclusão da FDA permanece inalterada de que os benefícios do medicamento superam seus riscos para pacientes com alucinações e delírios de psicose da doença de Parkinson", observou o regulador em um relatório de 2018 comunicado de imprensa.
Em agosto de 2022, a FDA indeferido um pedido suplementar de nova droga para pimavanserin para alucinações ligadas à psicose da doença de Alzheimer devido a problemas de "interpretabilidade" com os dados do estudo.
Heather McKenzie é editora sênior da BioEspaço.
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