MERCADO

• Ensaio randomizado e controlado por placebo MULBERRY mostrou que efzimfotase alfa demonstrou melhora estatisticamente significativa e clinicamente significativa na saúde óssea em pacientespediátricos sem tratamento
• O ensaio clínico e clínico clínico CHESTNUT demonstrou segurança e tolerabilidade da efzimfotase alfa em pacientes pediátricos previamente tratados com Strensiq, mantendo o benefício terapêutico
• O ensaio randomizado e controlado por placebo HICKORY mostrou melhora numérica, mas não alcançou significância estatística no desfecho primário em adolescentes e adultos sem tratamento; Os resultados indicam benefício clinicamente significativo em uma combinação de subgrupos pré-especificados de adolescentes e adultos com HPP de início pediátrico

O programa clínico de Fase III da efzimfotase alfa (ALXN1850), projetado para estudar uma ampla população de pacientes com hipofosfatasia (HPP), demonstrou resultados positivos. O programa clínico global, que incluiu dois ensaios randomizados controlados por placebo e um ensaio clínico patrótrico clínico clínico e clínico clínico em regime clínico clínico em regime de casamento, incluiu 196 pacientes abrangendo crianças, adolescentes e adultos com HPP de início pediátrico ou adulto em 22 países.

Atendendo às necessidades não atendidas de pessoas que vivem com HPP

Efzimfotase alfa é uma terapia experimental de substituição enzimática projetada para oferecer menor volume de injeção, dosagem menos frequente em comparação com Strensiq (asfotase alfa) e fechar lacunas críticas no cuidado dentro da população mais ampla de pacientes com HPP.

Ensaios clínicos pediátricos 

O estudo MULBERRY Fase III em crianças (2 a <12 anos) com HPP que não haviam sido tratadas previamente com Strensiq mostrou que efzimfotase alfa atingiu seu desfecho primário. Os resultados demonstraram uma melhora estatisticamente significativa e clinicamente significativa na saúde óssea desde o início em comparação com o placebo, conforme medido pelo Escore de Impressão Global Radiográfica de Mudança (RGI-C) na semana 25. Além disso, melhora estatisticamente significativa foi observada no principal ponto secundário de mudança em relação ao início do Escore de Gravidade do Raquitismo (RSS) na semana 25. Critérios secundários adicionais que mediam função física (Teste de Caminhada de Seis Minutos) e proficiência motora (Instrumento de Coleta de Dados de Resultados Pediátricos ou PODCI) apoiaram ainda mais o benefício clínico geral da efzimfotase alfa na população pediátrica.

Resultados positivos de alto nível do ensaio CHESTNUT Fase III mostraram que efzimfotase alfa foi bem tolerada e demonstrou um perfil de segurança favorável em pacientes pediátricos (2 a <12 anos de idade) que trocaram de Strensiq e mantiveram o benefício do tratamento para a saúde óssea da semana 25, conforme medido pelos desfechos secundários RGI-C e RSS.

Ensaio clínico em adolescentes e adultos 

No ensaio de Fase III do HICKORY, a efzimfotase alfa apresentou melhora numérica, mas não alcançou significância estatística no principal desfecho do Teste de Caminhada de Seis Minutos (6MWT) em adolescentes e adultos (12 anos ou mais) com HPP que não haviam sido tratados previamente com Strensiq, em comparação com placebo na semana 25. Isso se deveu em grande parte a resultados melhores do que o esperado observados no grupo placebo de HPP de início adulto. No entanto, o tratamento com efzimfotase alfa demonstrou melhorias nominalmente significativas na Avaliação Funcional da Terapia de Doença Crônica-Fadiga (FACIT-Fadiga) na população geral do estudo.

Em uma combinação de subgrupos pré-especificados de adolescentes e adultos com HPP de início pediátrico, a efzimfotase alfa apresentou benefícios nominalmente estatisticamente significativos e clinicamente significativos na mobilidade, medidos por 6MWT, bem como desfechos secundários chave que medem a função física e a redução da dor, em comparação com placebo.

Os achados iniciais da extensão aberta e de longo prazo do estudo HICKORY mostram melhora contínua nos desfechos primários e secundários chave na semana 48. Participantes que trocaram do placebo para efzimfotase alfa após o período randomizado também apresentaram melhorias clinicamente significativas em múltiplos desfechos de eficácia após 24 semanas de tratamento.

Efzimfotase alfa foi bem tolerada e teve um perfil de segurança aceitável nos ensaios clínicos de MULBERRY, CASTANHEIRA e NOGUEIRA.

Eric Rush, MD, Geneticista Clínico do Children's Mercy Hospital Kansas, Professor de Pediatria da University of Missouri-Kansas City School of Medicine e investigador principal do estudo MULBERRY, disse: "Os resultados do ensaio clínico global MULBERRY demonstram o potencial da efzimfotase alfa para tratar a fisiopatologia subjacente da HPP e para prevenir e reverter os impactos esqueléticos e funcionais substanciais dessa doença rara ao longo da vida. Estou encorajado por esses resultados e pelo potencial dessa terapia inovadora e experimental para redefinir o cuidado na HPP, com uma opção conveniente autoadministrada tomada a cada duas semanas."

Kathryn Dahir, MD, Diretora do Programa de Distúrbios Ósseos Metabólicos da Vanderbilt Health e Diretora Associada de Tradução de Pesquisa Clínica, Professora no Departamento de Medicina Interna, Divisão de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo e investigadora principal do estudo HICKORY, disse: "Resultados do amplo ensaio registratório HICKORY, o primeiro a incluir pacientes com doença de início adulto, Destaque a heterogeneidade da doença e o valor de avaliar uma variedade de desfechos clinicamente significativos entre diversas populações de pacientes. Os resultados indicam um impacto clinicamente relevante na mobilidade, função física, dor e fadiga, demonstrando o potencial da efzimfotase alfa para melhorar os resultados para pacientes que vivem com essa doença."

Marc Dunoyer, Diretor Executivo da Alexion da AstraZeneca Rare Disease, disse: "O programa clínico de efzimfotase alfa, composto por três ensaios globais de Fase III, foi o primeiro a incluir pacientes com HPP de início pediátrico e adulto com manifestações heterogêneas além do osso. Estamos encorajados pelas melhorias observadas nessa população de pacientes, que apresenta uma ampla gama de gravidade e características clínicas. Coletivamente, esses resultados apoiam o potencial da efzimfotase alfa para transformar o paradigma de tratamento para pessoas que vivem com essa doença rara."

Esses dados serão apresentados em uma próxima reunião médica e compartilhados com as autoridades regulatórias globais.

Notas

Hipofosfatasia
A hipofosfatasia (HPP) é uma doença metabólica crônica, crônica e hereditária, causada pela deficiência da atividade da enzima fosfatase alcalina (ALP), que é importante para construir ossos saudáveis e apoiar a correta função muscular.¹ A HPP é caracterizada por mineralização defeituosa (o processo que endurece e fortalece ossos e dentes), regulação comprometida do cálcio e fosfato e prejuízos funcionais, como fraqueza muscular, sintomas neurológicos, fadiga generalizada e dor que pode ser debilitante.^1,2 A HPP pode ser progressiva e manifestações clínicas podem evoluir ao longo do tempo. Embora as taxas de diagnóstico variem conforme a geografia, estima-se que haja 11.500 pessoas diagnosticadas com HPP nos EUA, Alemanha, França, Reino Unido, Itália, Espanha, Japão e China.^3-6 Um estudo recente dos EUA estimou a prevalência diagnosticada em 2,8 por 100.000 pessoas.⁷ A HPP afeta pessoas de todas as idades, sendo aproximadamente 80% das pessoas que vivem com HPP sendo adultas.^1,2,7

AMOREIRA
MULBERRY é um ensaio global de Fase III, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico, que avalia a eficácia e segurança da efzimfotase alfa (ALXN1850) em pacientes pediátricos (2 a <12 anos de idade) com hipofosfatasia (HPP) que não haviam sido previamente tratados com Strensiq (asfotase alfa). O ensaio incluiu 29 pacientes de 14 países da América do Norte, América do Sul, Europa e Ásia.⁸

Os pacientes deveriam ter diagnóstico de HPP e presença de raquitismo relacionado à HPP nos raios-X esqueléticos e baixa atividade de fosfatase alcalina sérica (ALP). Pacientes elegíveis também precisavam demonstrar uma variante do ALPL, o gene que codifica o ALP, ou níveis elevados de piridoxalo 5'-fosfato (PLP), um biomarcador da HPP.⁸

Os pacientes foram randomizados 2:1 para receber efzimfotase alfa em uma das três doses, com base em faixas de peso pré-definidas ou placebo, uma vez a cada duas semanas por injeção subcutânea por 24 semanas. O escore principal de Impressão Global de Mudança Radiográfica (RGI-C) foi avaliado ao final do período de avaliação randomizada (Dia 169), juntamente com múltiplos desfechos secundários que mediram a saúde esquelética e a função física, incluindo mudança em relação ao ponto inicial no Escore de Gravidade de Raquitismo (RSS), Teste de Caminhada de Seis Minutos (6MWT), Teste Bruininks-Oseretsky de Proficiência Motora (BOT-2) e Escore Peabody da Escala Motora do Desenvolvimento (PDMS-3).⁸

Pacientes que completaram o período de avaliação randomizada foram elegíveis para continuar em um período de extensão aberta avaliando a segurança e eficácia da efzimfotase alfa, que está em andamento.⁸

CHESTNUT
CHESTNUT é um ensaio global de Fase III, randomizado, de porte aberto, controlado ativamente e multicêntrico, que avalia a segurança e tolerabilidade da efzimfotase alfa em pacientes pediátricos (2 a <12 anos de idade) com hipofosfatasia (HPP) que foram tratados com 6 mg/kg por semana de Strensiq (asfotase alfa) por pelo menos 6 meses antes do início do estudo. O estudo incluiu 43 pacientes de sete países ao redor do mundo.⁹

Os pacientes deveriam ter diagnóstico de HPP e foram tratados com Strensiq por pelo menos 6 meses antes do início do estudo, com placas de crescimento aberto confirmadas por raio-X.⁹

Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber efzimfotase alfa em uma de três doses, com base em faixas de peso pré-definidas a cada duas semanas, ou 6 mg/kg/semana de Strensiq por meio de 3 ou 6 injeções subcutâneas por semana durante 24 semanas. O desfecho principal é a incidência de eventos adversos emergentes ao tratamento (TEAEs) ao final do período de avaliação randomizada. Os principais pontos finais secundários incluem a mudança em relação à linha de base no Rickets Severity Score (RSS) e na Impressão Global Radiográfica da Mudança (RGI-C).⁹

Pacientes que completaram o período de avaliação randomizada foram elegíveis para continuar em um período de extensão aberta avaliando a segurança e eficácia da efzimfotase alfa, que está em andamento.⁹

HICKORY
HICKORY é um ensaio global de Fase III, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e multicêntrico, que avalia a eficácia e segurança da efzimfotase alfa (ALXN1850) em adolescentes (12 a <18 anos) e adultos com hipofosfatasia (HPP) que não haviam sido previamente tratados com Strensiq (asfotase alfa). O ensaio incluiu 124 pacientes de 17 países da América do Norte, América do Sul, Europa, Ásia e Austrália. ¹⁰

Os pacientes deveriam ter diagnóstico de HPP e uma variante do ALPL, o gene que codifica fosfatase alcalina (ALP), ou níveis elevados de piridoxal 5'-fosfato plasmático (PLP), um biomarcador da HPP. Pacientes elegíveis precisavam demonstrar baixos níveis de ALP e dois Testes de Caminhada de Seis Minutos (6MWTs) separados inúmeros ou abaixo de 85% da distância prevista, ajustados por idade, sexo, peso e altura, sem causa provável além da HPP.¹⁰

Os pacientes foram randomizados 2:1 para receber efzimfotase alfa em uma das três doses, com base em faixas de peso pré-definidas ou placebo, uma vez a cada duas semanas por injeção subcutânea por 24 semanas. O principal critério de mudança em relação ao início em 6MWT foi avaliado ao final do período de avaliação randomizada (Dia 169), juntamente com múltiplos desfechos secundários importantes que medem função física, dor, fadiga, qualidade de vida e segurança, incluindo mudança em relação ao ponto de partida no Teste de Sentar para Ficar em Pé (STS) de 30 segundos, Pontuação da Escala Funcional dos Membros Inferiores (LEFS), Pontuação de Forma Curta no Inventário de Dor Breve (BPI-SF) e Avaliação Funcional da Terapia para Doença Crônica – Fadiga (FACIT-Fadiga).¹⁰

Pacientes que completaram o período de avaliação randomizada foram elegíveis para continuar em um período de extensão aberta avaliando a segurança e eficácia da efzimfotase alfa, que está em andamento.¹⁰

Efzimfotase alfa (ALXN1850)
Efzimfotase alfa (ALXN1850) é uma terapia experimental de reposição enzimática (TRE) projetada para demonstrar eficácia e segurança em uma ampla gama de pacientes com hipofosfatasia (HPP) com idade de ≥2 anos, incluindo pacientes sem manifestações ósseas evidentes. A efzimfotase alfa está sendo desenvolvida como um tratamento subcutâneo administrado a cada duas semanas para substituir a deficiência da atividade enzimática fosfatase alcalina (ALP), que é a causa subjacente da HPP.

Alexion
Alexion, AstraZeneca Rare Disease, é focada em atender pacientes e famílias afetados por doenças raras e condições devastadoras por meio da descoberta, desenvolvimento e entrega de medicamentos que mudam vidas. Líder pioneiro em doenças raras por mais de três décadas, Alexion foi o primeiro a traduzir a complexa biologia do sistema do complemento em medicamentos transformadores, e hoje continua a construir um pipeline diversificado em áreas de doenças com necessidade significativa não atendida, utilizando uma variedade de modalidades inovadoras. Como parte da AstraZeneca, a Alexion está continuamente expandindo sua presença geográfica global para atender mais pacientes com doenças raras ao redor do mundo. Sua sede está localizada em Boston, EUA.

AstraZeneca
A AstraZeneca (LSE/STO/NYSE: AZN) é uma empresa global de biofarmacêuticos liderada pela ciência, que foca na descoberta, desenvolvimento e comercialização de medicamentos prescritos nas áreas de Oncologia, Doenças Raras e Biofarmacêuticas, incluindo Cardiovascular, Renal & Metabolismo, e Respiratória & Imunologia. Com sede em Cambridge, Reino Unido, os medicamentos inovadores da AstraZeneca são vendidos em mais de 125 países e usados por milhões de pacientes ao redor do mundo. Por favor, visite astrazeneca.com e siga a Companhia nas redes sociais @AstraZeneca.

Referências