Desde a sua criação em 1992, o caminho de aprovação acelerado da FDA ajudou a conduzir quase 300 novos medicamentos ao mercado. No entanto, nos últimos anos, houve uma série de retiradas de mercado de alto perfil e testes confirmatórios fracassados.
Quando a Pfizer retirou sua terapia para doença falciforme Oxbryta do mercado mundial no mês passado, ela se tornou parte de uma tendência crescente: medicamentos aprovados sob o caminho de aprovação acelerada da FDA que mais tarde decepcionaram, às vezes sendo retirados do mercado.
A Oxbryta segue o primeiro medicamento para Alzheimer da Biogen e da Eisai, o Aduhelm, que a Biogen descontinuou em janeiro após uma aprovação controversa e um lançamento pouco auspicioso, e outras retiradas recentes do mercado de medicamentos que vieram pelo caminho acelerado. Reviravoltas de alto perfil como essas levantaram preocupações sobre o valor do caminho.
Implementada em 1992 em resposta à epidemia de HIV/AIDS, a aprovação acelerada permite que os medicamentos sejam aprovados com base em um desfecho substituto que é razoavelmente provável de prever o benefício clínico. As empresas farmacêuticas podem começar a vender o medicamento com a condição de realizarem um estudo confirmatório. Desde a sua criação, o caminho ajudou a trazer quase 300 novos medicamentos para o mercado, muitos para condições com alta necessidade não atendida.
Peter Marks, diretor do Centro de Avaliação e Pesquisa Biológica (CBER) da FDA, tem sido um defensor ferrenho do mecanismo de aprovação, dizendo na conferência da Sociedade Americana de Terapia Genética e Celular em maio que, no caso de doenças raras, "[ser capaz de] usar um biomarcador ou ponto final intermediário é uma maneira poderosa de cruzar a linha de chegada inicialmente".
Mas o caminho tem estado sob escrutínio ultimamente. A aprovação acelerada de 2021 do Aduhelm, em particular, gerou dúvidas depois que o FDA foi contra seu próprio comitê consultivo, que votou esmagadoramente contra o tratamento. Também foi levantada preocupação com os atrasos na conclusão dos ensaios confirmatórios, estimulando o FDA a exigir que esses estudos já estejam em andamento antes de conceder a aprovação acelerada.
Nos primeiros dias do programa, a maioria das aprovações aceleradas estava no espaço oncológico. Joseph Ross, professor de medicina e saúde pública da Escola de Medicina de Yale, expressou preocupação à BioSpace de que outras divisões da FDA não estejam se beneficiando do conhecimento duramente conquistado por essa divisão: "Estamos essencialmente sendo forçados a reaprender as lições que o Grupo de Oncologia aprendeu nos últimos 25 anos. "
Essas lições incluem a necessidade de evitar atrasos nos ensaios confirmatórios e focar nos resultados clínicos. "Os marcadores substitutos não funcionam tão bem quanto as pessoas pensavam que funcionavam como proxies para resultados clínicos importantes", disse Ross.
"É desanimador ver o diretor do CBER sair e fazer declarações muito ousadas de como a aprovação acelerada será alavancada para trazer novas terapias genéticas ao mercado para doenças raras sem aparentemente levar em conta os desafios que foram enfrentados por décadas na oncologia", continuou ele.
A BioSpaceanalisou cinco medicamentos que obtiveram aprovação acelerada, mas foram posteriormente retirados do mercado.
Aprovação: novembro de 2019
Retirado: setembro de 2024
Um inibidor da polimerização da hemoglobina, o Oxbryta obteve aprovação acelerada em novembro de 2019 como o primeiro medicamento a atingir especificamente a causa raiz da doença falciforme (SCD). O medicamento foi originalmente desenvolvido pela Global Blood Therapeutics, que foi adquirida pela Pfizer em 2022 por US$ 5,4 bilhões, e foi aprovado três meses antes da data de ação prevista.
Quase cinco anos depois, a Pfizer retirou o medicamento de todos os mercados globais depois que novos dados mostraram um risco maior de mortes e complicações em pacientes tratados. De acordo com a empresa, novos dados de segurança para o Oxbryta apontaram para um "desequilíbrio" de crises vaso-oclusivas e eventos de mortalidade em pacientes "que requerem uma avaliação mais aprofundada". A Pfizer determinou que o benefício geral do Oxbryta "não supera mais o risco" em pacientes com anemia falciforme.
A retirada repentina deixou provedores e pacientes em dificuldades, principalmente devido à falta de opções disponíveis para a anemia falciforme, com a Sickle Cell Society lamentando a perda de 20 anos de progresso no desenvolvimento de medicamentos.
Aprovado: Junho de 2021
Descontinuado: janeiro de 2024
Uma das aprovações mais controversas da história recente, o Aduhelm recebeu luz verde do FDA em junho de 2021 como o primeiro medicamento para Alzheimer a tratar uma causa subjacente da doença. Ao conceder a aprovação, a FDA foi contra seu Comitê Consultivo de Medicamentos para o Sistema Nervoso Periférico e Central, que recomendou retumbantemente a rejeição do medicamento, votando que as evidências dos ensaios de Fase III EMERGE e ENGAGE eram insuficientes para estabelecer sua eficácia.
A Biogen e a Eisai inicialmente abandonaram o Aduhelm em março de 2019, depois que uma análise de futilidade mostrou que o medicamento não atingiria seus pontos finais. No entanto, seis meses depois, em outubro de 2019, os parceiros de desenvolvimento anunciaram que entrariam com pedido de aprovação regulatória depois que o tratamento atingisse o endpoint primário do estudo EMERGE.
"Decidimos que o caminho de aprovação acelerada se encaixa bem aqui", disse Patrizia Cavazzoni, diretora do Centro de Avaliação e Pesquisa de Medicamentos da FDA, à Reuters na época, acrescentando que "permite que haja alguma incerteza residual sobre os benefícios clínicos do medicamento, ao mesmo tempo em que disponibiliza o medicamento aos pacientes, em vez de ter que esperar".
Outros discordaram. Três membros do comitê consultivo mencionado renunciaram em protesto contra a aprovação, e Aduhelm lutou para ganhar força no mercado. Em janeiro de 2024, a Biogen – até então a única responsável pela comercialização do medicamento – interrompeu todas as atividades de desenvolvimento e comercialização para focar sua atenção no Leqembi, que em julho de 2023 se tornou o primeiro tratamento beta anti-amilóide a receber a aprovação tradicional do FDA.
Aprovação: Setembro de 2021
Retirado: outubro de 2023
A oncologia, em particular, alavancou a aprovação acelerada, com mais da metade de todos os medicamentos contra o câncer aprovados em 2022 vindo por esse caminho.
No ano anterior, a Takeda obteve aprovação acelerada para o Exkivity no câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) depois que o inibidor de tirosina quinase provocou uma taxa de resposta geral de 28% e uma sobrevida global média de 24 meses. No entanto, a empresa retirou voluntariamente o Exkivity do mercado em outubro de 2023, depois que o teste Exclaim-2 não conseguiu confirmar esses resultados.
O Exkivity foi especificamente aprovado para tratar pacientes com NSCLC com mutações no exon 20 do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Foi a única terapia oral aprovada para esse tipo de mutação.
Aprovação: fevereiro de 2021
Retirado: junho de 2022
Também no espaço oncológico, o Ukoniq da TG Therapeutics teve um destino semelhante ao Oxbryta da Pfizer. Depois de obter luz verde sob o caminho de aprovação acelerada em fevereiro de 2021 para tratar o linfoma, o FDA retirou essa aprovação em junho de 2022, depois que dados atualizados mostraram um possível aumento do risco de morte em pacientes tratados com o inibidor de PI3K.
A aprovação do Ukoniq para linfoma de zona marginal e linfoma folicular foi baseada em dados de taxa de resposta geral do estudo de Fase II UNITY-NHL. Mas em fevereiro de 2022, o FDA lançou uma investigação de segurança depois que dados clínicos avaliando o Ukoniq em um tipo relacionado de câncer revelaram um "possível risco aumentado de morte em pacientes que tomam o medicamento". O estudo UNITY-CLL, que avaliou o Ukoniq em pacientes com leucemia linfocítica crônica, gerou alarme devido a um aumento de eventos adversos graves relatados.
Aprovação: Julho de 2014
Retirado: janeiro de 2022
A retirada do Ukoniq seguiu a de outro inibidor de PI3K, o Zydelig da Gilead Sciences, que a empresa retirou dos mercados de linfoma não-Hodgkin de células B foliculares recidivantes (FL) e linfoma linfocítico pequeno (SLL) recidivante em janeiro de 2022, depois de não concluir os ensaios clínicos de acompanhamento para confirmar a eficácia e a segurança.
O Zydelig recebeu aprovação acelerada em 2014 para o tratamento de terceira linha de pacientes com FL e SLL. Na Flórida, a aprovação foi apoiada por dados que mostram uma taxa de resposta geral (ORR) de 54%. A duração da resposta (DOR) não foi avaliável. No SLL, o ORR foi de 58%, com um DOR de 11,9 meses.
Em seu anúncio de retirada, a Gilead disse que foi difícil concluir a inscrição nos estudos confirmatórios, pois "o cenário de tratamento para FL e SLL evoluiu".
Uma exceção: Elevidys de Sarepta
Novamente, um medicamento pode não atingir o endpoint primário em um estudo confirmatório, mas o patrocinador e/ou o FDA tomam a decisão de mantê-lo no mercado devido a outras considerações. Este foi o caso do Elevidys da Sarepta Therapeutics, que obteve aprovação acelerada em junho de 2023 como a primeira terapia genética para a distrofia muscular de Duchenne (DMD).
A aprovação, para crianças ambulatoriais de quatro a cinco anos de idade, foi apoiada por dados que mostram que a terapia aumentou a expressão da proteína microdistrofina de Elevidys, que foi considerada um desfecho substituto razoavelmente provável para prever o benefício clínico nessa população. No entanto, apenas quatro meses depois, o Elevidys perdeu o endpoint primário de eficácia no estudo EMBARK de Fase III, não melhorando significativamente a mobilidade funcional em comparação com o placebo.
Apesar disso, a Sarepta seguiu em frente com um pedido de expansão do rótulo com base no que chamou de "evidência robusta" de "benefício de tratamento clinicamente significativo" em todos os principais endpoints secundários funcionais pré-especificados. Essa decisão valeu a pena, pois a Elevidys garantiu a aprovação total e uma expansão do rótulo em junho de 2024 para tratar pacientes com DMD com pelo menos 4 anos de idade, independentemente de poderem andar. A aprovação acelerada foi concedida para pacientes não ambulatoriais dependendo dos resultados de um estudo de Fase III em andamento.
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