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Após um ano repleto de várias aprovações para medicamentos para doenças raras, os especialistas esperam que essa tendência continue em 2023

by Akosua Mireku | Pharmaceutical Technology

Em 2022, a FDA aprovou apenas 37 novos medicamentos, um número abaixo do esperado em comparação com 98 em 2018. No entanto, enquanto apenas cerca de 34% das aprovações em 2018 foram para medicamentos órfãos, 54% das novas aprovações em 2022 foram para medicamentos para tratar doenças raras.

Grandes aquisições farmacêuticas ocorreram nos últimos meses no espaço de doenças raras, à medida que o número de aprovações de medicamentos órfãos continua a crescer. A compra da Horizon Therapeutics pela Amgen e a aquisição da Albireo Pharma pela Ipsen mostram um aumento do apetite por investimentos em terapias para doenças raras.

Nem sempre foi assim. "Até este século, as empresas farmacêuticas não estavam particularmente interessadas em doenças raras", diz o Dr. Alan Percy, MD, neurologista pediátrico da Universidade do Alabama, em Birmingham. "Nos últimos 20 anos, houve um grande número de empresas que entraram na arena das doenças raras e, para algumas doenças como a síndrome de Rett, direcionaram recursos para o desenvolvimento de agentes terapêuticos", diz ele.

Mais terapias para atender às necessidades não atendidas

A GlobalData prevê que pelo menos 35 decisões regulatórias dos EUA sobre medicamentos para doenças raras estão no horizonte para 2023. A GlobalData é a empresa-mãe da Pharmaceutical Technology.

Junto com esses medicamentos vem a oportunidade de aumentar a conscientização e os fundos para diferentes doenças raras. Uma delas é a deficiência de MCT8, uma condição causada por uma mutação no gene MCT8, que afeta um em cada 70.000 homens. A mutação leva ao transporte desordenado do hormônio tireoidiano, o que faz com que os pacientes experimentem deficiências intelectuais e motoras. Nicklas Westerholm, CEO e presidente da desenvolvedora de medicamentos órfãos Egetis Therapeutics, diz que a conscientização sobre a doença entre neurologistas pediátricos e endocrinologistas é baixa para a deficiência de MCT8.

Egetis está apostando no tiratricol, uma pequena molécula oral que restaura a sinalização disfuncional do hormônio tireoidiano, para ser a primeira droga aprovada para essa condição. A empresa planeja apresentar um MAA à EMA no H1 este ano. Enquanto nos EUA, a terapia já está sendo prescrita sob um programa de acesso expandido, a FDA solicitou dados adicionais de um estudo randomizado e controlado por placebo antes de permitir que o Egetis agende uma data de PDUFA. Westerholm diz que o Egetis planeja iniciar um estudo de Fase III pequeno, randomizado e controlado por placebo nas próximas semanas.

Westerholm destacou os "dados robustos" da empresa de duas coortes de pacientes diferentes para sua aprovação. Em um estudo de Fase II, o tiratricol diminuiu significativamente as concentrações séricas de T3 dos pacientes de 4,58 (±1,11) nmol/L no início do estudo para 1,66 (±0,69) nmol/L na última visita. T3 é um hormônio importante no sangue que regula os níveis de tireoide. Um dos principais sintomas da deficiência de MCT8 é uma superexpressão de T3.

Em outros lugares, a Albireo Pharma pretende solicitar NDA suplementar ao FDA por sua droga Bylvay (odevixibat), que poderia ser o segundo tratamento para a síndrome de Alagille, uma doença genética rara causada por uma mutação no gene JAG1. A condição é caracterizada por bloqueio do fluxo de bile do fígado e prurido ou coceira. O único medicamento aprovado pela FDA para a síndrome de Alagille é o Livmarli (maralixibat) da Mirum Pharmaceuticals, que trata prurido colestático ou coceira em pacientes com idade igual ou superior a um ano.

Os resultados da fase III mostraram que o Bylvay causou uma melhoria estatisticamente significativa no objetivo primário de alteração do prurido com uma redução de 1,69 pontos na pontuação de arranhões, conforme medido pelo Albireo Observer-Reported Outcome Caregiver Instrument, em comparação com uma redução de 0,80 pontos no braço placebo.

Novos métodos de luta contra as doenças raras

Na Europa e na América do Norte, existem aproximadamente seis indivíduos por 100.000 com distrofia muscular de Duchenne (DMD), de acordo com a Associação de Distrofia Muscular. A patologia da DMD é causada pela falta de proteína distrofina, levando ao enfraquecimento e dano das células musculares progressivamente ao longo do tempo.

Em 2023, a Sarepta Therapeutics tem uma data PDUFA para a primeira terapia DMD de transferência de genes, delandistrogene moxeparvovec (SRP 9001), em 29 de maio. Delandistrogene moxeparvovec é entregue ao tecido muscular para a produção direcionada de componentes essenciais da distrofina através de uma transferência de genes usando o vetor rh74. Com esta terapia, Sarepta está se expandindo além de suas outras terapias de DMD que pulam exons, como Exondys 51 (eteplirsen), Vyondys 53 (golodirsen) e Amondys 45 (casimersen).

Dr. Jerry Mendell, MD, professor de pediatria e neurologia na Faculdade de Medicina da Universidade Estadual de Ohio, está otimista para a sua aprovação e diz que a droga tem um bom perfil de segurança. Em ensaios clínicos, a droga mostrou uma melhora de 3,8 pontos (médias não ajustadas) e uma melhora de 3,2 pontos (médias menos quadradas) na Avaliação Ambulatorial da Estrela do Norte (NSAA) um ano após o tratamento quando comparado ao controle (p = 0,0001). A AINEs mede as habilidades motoras funcionais em pacientes com DMD.

A aprovação da terapia também pode ter consequências de longo alcance. "Se o medicamento for aprovado, é provável que a triagem neonatal para DMD possa ser aprovada", diz Mendell. Isso permitiria que os pacientes fossem tratados em estágios mais precoces, acrescenta.

No mesmo espaço DMD, a vamorolona da Santhera Pharmaceuticals oferece uma abordagem alternativa. O curso padrão de tratamento para crianças e adolescentes envolve corticosteroides para controlar os sintomas e retardar a progressão da doença através da ação anti-inflamatória. A nova terapia de Santhera liga-se aos mesmos recetores que os corticosteroides, mas modifica as atividades a jusante dos recetores, evitando potencialmente os efeitos secundários observados com os corticosteroides. Em um estudo recente de Fase IIb, o grupo vamorolona atingiu o objetivo primário de eficácia do teste Time to Stand, um teste DMD padrão para medir a função das pernas, com uma pontuação de 0,054 aumentos/segundo (DP 0,0666) em comparação com 0,07 aumentos/segundo negativos (DP 0,0628) no grupo placebo.

No entanto, antes que o medicamento possa receber uma aprovação, a Santhera terá que superar dúvidas sobre a segurança da vamorolona. Um dos parâmetros de segurança para o ensaio de Fase IIb (NCT03439670), o tamanho do corpo medido pelo escore IMC-Z, tem sido criticado, uma vez que os pais controlam as dietas de suas enfermarias em diferentes graus, e isso pode afetar os resultados. Além disso, os resultados mostram que a eficácia mais forte do tratamento se correlaciona com doses mais altas da droga, e todos os pacientes no grupo de dosagem mais alta tiveram um evento adverso. O FDA irá pesar as preocupações e benefícios desta droga antes de sua data PDUFA em outubro.

Financiamento e sensibilização para as doenças

A falta de sensibilização para as doenças nas comunidades de investigação mais vastas conduz frequentemente a uma subsequente falta de financiamento para as doenças raras. Este tem sido um problema para a síndrome de Rett, um distúrbio neurológico e do desenvolvimento, que causa uma perda progressiva das habilidades motoras e da linguagem. A condição afeta um em cada 10.000 a 15.000 nascidos vivos do sexo feminino. A maioria dos casos é causada por mutações no gene da proteína de ligação metil CpG (MECP2), que controla a função de muitos outros genes.

Embora a trofinetida, que está sendo desenvolvida pela Acadia Pharmaceuticals e pela Neuren Pharmaceuticals, tenha uma data PDUFA em março, uma decisão regulatória para o cloridrato de blarcamesina da Anavex Life Sciences também é esperada até o final do ano. Percy, que trabalhou em ensaios clínicos de trofinetida, diz: "A principal melhoria que as famílias comentaram com a trofinetida foi que as crianças parecem estar mais alertas, interativas e conscientes do que estava acontecendo e foram capazes de se comunicar de uma maneira melhor com seus pais ou cuidadores". Isso foi afirmado por dados de Fase III mostrando que a droga demonstrou uma melhora estatisticamente significativa em relação ao placebo para ambos os desfechos coprimários – o Questionário de Comportamento da Síndrome de Rett (RSBQ) e a pontuação Clinical Global Impression-Improvement avaliam as características comportamentais e emocionais e o funcionamento global dos pacientes. "Se você olhasse para a resposta da família, você se sentiria encorajado de que há algum futuro para esse agente".

Os ensaios clínicos de Fase III da blarcamesina mostram níveis semelhantes de melhoria significativa na comunicação e interação, uma vez que os doentes tiveram uma melhoria estatisticamente significativa no objetivo primário do QRS de 72,2% em comparação com 38,5% com placebo.

Embora a maioria dos casos de diarreia observados com trofinetida seja gerenciável com outros medicamentos ou através de mudanças na dieta, Percy diz que a segurança pode ser um fator significativo na decisão da FDA, levando a um possível pedido de mais evidências. Ainda assim, Percy diz que uma aprovação para qualquer um dos medicamentos pode estimular outras empresas a desenvolver um produto melhorado.

Próximos passos para a ELA

A Biogen pretende seguir a aprovação bem-sucedida da Amylyx no ano passado e fornecer outra opção para o tratamento da esclerose lateral amiotrófica (ELA) SOD1, com sua terapia de oligonucleotídeos tofersen. SOD1 ALS surge devido a uma mutação no gene SOD1 e a condição é responsável por 58,9% dos casos familiares de ELA. Tofersen tem uma data PDUFA de 25 de abril.

O Dr. James Berry, diretor da Averill Healey Endowed Chair em ALS, um investigador em testes de tofersen, diz que há evidências convincentes de que a droga retarda a progressão da ELA. Os resultados da fase III mostram que o início mais precoce da droga demonstra um declínio mais lento na função clínica (diferença de 3,5 pontos; intervalo de confiança de 95%), redução mais lenta na função respiratória (diferença de 9,2% prevista; 95%) e aumento da força muscular (diferença de 0,28; 95%), em suas pontuações totais na Revised Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale (ALSFRS-R). Em sua experiência, os pacientes com ELA têm sido enfáticos em dizer que o tofersen é uma das poucas drogas que os ajudaram em ensaios clínicos, diz ele.