A Autoridade Nacional do Medicamento aprovou a avaliação prévia da formulação auto-injetável de belimumab, o que vai permitir a sua utilização por parte dos Hospitais do Serviço Nacional de Saúde (SNS). Belimumab está indicado como terapêutica adjuvante em doentes adultos com Lúpus Eritematoso Sistémico (LES) ativo, positivo para anticorpos, com um elevado grau de atividade da doença (por exemplo, positivo, para anti-dsADN e complemento baixo) apesar de estarem a receber terapêutica padrão.
A autorização refere-se à utilização da formulação injetável de dose única em seringa pré-cheia ou caneta pré-cheia, para administração semanal de uma injeção de 200mg de belimumab. As apresentações sub-cutâneas conferem aos doentes a possibilidade de auto-administrarem o medicamento em casa, após supervisão inicial por parte da respetiva equipa clínica. A apresentação sub-cutânea deste medicamento vem acrescentar-se à formulação intravenosa já existente, autorizada em 2011 pela União Europeia e que, desde então, tem sido utilizada no tratamento de milhares de doentes em todo o mundo.
A aprovação da nova formulação é baseada nos resultados obtidos no ensaio clínico de fase III BLISS-SC, que envolveu mais de 800 doentes com LES ativo, publicado em 2017. Este estudo avaliou (através dos valores de SRI, uma medida de eficácia específica do Lúpus) a redução na atividade de doença ao longo de 52 semanas em doentes que receberam belimumab adicionalmente à terapêutica standard, comparativamente a doentes que receberam placebo adicionalmente à terapêutica standard.
A formulação sub-cutânea de belimumab foi aprovada nos EUA em julho de 2017, no Japão em setembro de 2017 e na União Europeia em novembro de 2017. A formulação intravenosa está aprovada em mais de 70 países, sendo administrada por profissionais de saúde com base numa dosagem de 10mg/kg e através de uma infusão de 1 hora, a realizar em contexto clínico nos dias 0, 14 e 28 e , seguidamente a cada intervalo de 4 semanas.
“Naturalmente que nos congratulamos com esta notícia, que acreditamos irá ser muito bem recebida pela comunidade médica portuguesa, em especial os profissionais de saúde que acompanham pessoas com Lúpus. Esta é uma doença extremamente impactante e algo desconhecida pela maioria da opinião pública, o que faz com que que as pessoas com Lúpus, cujos sintomas são muitas vezes ‘invisíveis’ para outros, se possam sentir incompreendidas e isoladas”, considera a Dra. Rosana Cajal, Diretora Médica da GSK Portugal.
Sobre o belimumab(1)
Belimumab é atualmente o único medicamento especificamente desenvolvido e aprovado para o LES. Belimumab é um anticorpo monoclonal que atua como inibidor BLyS-específico ao ligar-se ao BLyS (B Lymphocyte Stimulator) solúvel. Belimumab não se liga diretamente às células B. Ao ligar-se ao BLyS, o belimumab inibe a sobrevivência das células B, incluindo as células B auto-reativas, reduzindo também a diferenciação destas células em células produtoras de imunoglobulinas.
Belimumab está disponível na dosagem de 120mg em recipiente de 5mL e de 400mg em recipiente de 20mL em formato injetável, para uso intravenoso, e ainda em dosagem única de 200mg para injeção subcutânea através de auto-injetor.
Belimumab está aprovado na União Europeia e é indicado como terapêutica adjuvante em doentes adultos com lúpus eritematoso sistémico (LES) ativo, positivo para autoanticorpos, com um elevado grau de atividade da doença (por exemplo, positivo, para anti-dsADN e complemento baixo) apesar de estarem a receber terapêutica padrão.
Sobre o Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES)
O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES), também conhecido por Lúpus, é uma doença autoimune, inflamatória e crônica que afeta cinco milhões de pessoas em todo o mundo, com 70-90% dos casos a afetar mulheres.(2,3,4) Segundo números estimados, uma vez que não há um registo nacional unificado, existem cerca de 10 mil portugueses com Lúpus.(2,3,5) O nosso organismo produz anticorpos que atacam as suas próprias células e tecidos saudáveis, para além de produzir anticorpos protetores contra uma infeção. O Lúpus pode afetar várias partes diferentes do corpo, incluindo articulações, pele, rins, coração, pulmões, cérebro e vasos sanguíneos.
Os sintomas mais comuns incluem dor e inchaço nas articulações, fadiga extrema, prurido cutâneo, anemia e complicações renais. Tipicamente, as pessoas com Lúpus enfrentam episódios agudos de complicações, e períodos de relativo bem-estar, designados de remissões.(2) A severidade da doença pode variar: algumas pessoas com Lúpus podem continuar a viver uma vida normal, enquanto outras experienciam frequentes episódios agudos, que podem colocar a vida em risco e que, portanto, requerem cuidados intensivos.(2) Uma vez que não existe cura para o Lúpus,(6) os objetivos do tratamento passam por alcançar e manter a remissão da doença, prevenir agudizações e danos dos órgãos e tecidos do organismo.(2)
(1) Benlysta – Resumo das Características do Medicamento (RCM) – Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/benlysta-epar-product-information_pt.pdf. Data da última revisão do texto: outubro de 2019
(2) National Health Service. Lupus. Disponível em: https://www.nhs.uk/conditions/lupus/. Acedido pela última vez: April 2019
(3) Beeson PA. Age and Sex Association of 40 Autoimmune Disease. Am J Med 1994; 96:457-462.
(4) World Lupus Federation, Lupus Knows No Boundaries E-Report. (2017) Disponível em: http://www.worldlupusday.org/e-report.html Acedido pela última vez: April 2019
(5) Jornal Expresso. “Lúpus afeta cerca de 10 mil portugueses”. Acedido em: https://expresso.pt/sociedade/2017-04-13-Lupus-afeta-cerca-de-10-mil-portugueses#gs.99xw2x Acedido pela última vez: Maio 2019.
(6) McElhone K, Abbott J, Gray J, et al. Patient perspective of systemic lupus erythematosus in relation to health-related quality of life concepts: a qualitative study. Lupus. 2010;19:1640-7
IERCM de belimumab
Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas para http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram e para o departamento médico da GlaxoSmithKline para Lis.nucleo-farmacovigilancia@gsk.com.
NOME DO MEDICAMENTO Benlysta 200 mg solução injetável em caneta pré-cheia.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada caneta pré-cheia de 1 ml contém 200 mg de belimumab. Belimumab é um anticorpo monoclonal recombinado IgG1λ humanizado, produzido numa linha celular de mamíferos (CHO) por tecnologia de ADN recombinante.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injetável em caneta pré-cheia (injetável).
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
Benlysta é indicado como terapêutica adjuvante em doentes adultos com lúpus eritematoso sistémico (LES) ativo, positivo para autoanticorpos, com um elevado grau de atividade da doença (por ex., positivo, para anti-dsADN e complemento baixo) apesar de estarem a receber terapêutica padrão.
POSOLOGIA
O tratamento com Benlysta deve ser iniciado e supervisionado por um médico qualificado e experiente no diagnóstico e tratamento de LES. Recomenda-se que a primeira injeção por via subcutânea de Benlysta seja realizada sob supervisão de um profissional de saúde e num local suficientemente habilitado para controlar reações de hipersensibilidade, se necessário. O profissional de saúde deve providenciar treino adequado na técnica de administração subcutânea e educar sobre os sinais e sintomas de reações de hipersensibilidade. O doente pode autoinjetar-se ou o cuidador do doente pode administrar Benlysta, após o profissional determinar que é apropriado.
A dose recomendada é de 200 mg, uma vez por semana, administrada por via subcutânea. A dose não é baseada no peso.
O estado de saúde do doente deve ser avaliado continuamente. A descontinuação do tratamento com Benlysta deve ser considerada se não existirem melhorias no controlo da doença após 6 meses de tratamento.
Se falhar uma dose, esta deve ser administrada assim que possível. Depois, os doentes podem recomeçar a administração da dose no dia habitual de administração, ou podem iniciar um novo calendário semanal a partir do dia em que a dose em falta foi administrada. Não é necessário administrar duas doses no mesmo dia.
Se os doentes desejarem alterar o dia da administração da sua dose semanal, pode ser administrada uma nova dose no novo dia preferido da semana. Depois, o doente deve continuar com o novo calendário semanal a partir desse dia, mesmo que o intervalo entre as doses seja temporariamente inferior a menos de uma semana.
Transição da administração por via intravenosa para a via subcutânea: Se um doente está a transitar da administração de Benlysta por via intravenosa para a administração por via subcutânea, a primeira injeção subcutânea deve ser administrada 1 a 4 semanas após a última dose intravenosa.
Indivíduo idosos: A eficácia e segurança de Benlysta em idosos não foram estabelecidas. Os dados em doentes ≥65 anos de idade estão limitados a <1,8% da população estudada. Consequentemente, não é recomendado o uso de Benlysta em doentes idosos exceto se for esperado que os benefícios excedam os riscos. No caso de se julgar necessária a administração de Benlysta a doentes idosos, não é necessário qualquer ajuste da dose.
Compromisso renal: Belimumab foi estudado num número limitado de doentes com LES com compromisso renal. Com base na informação disponível, o ajuste de dose não é necessário em doentes com compromisso renal ligeiro, moderado ou grave. Contudo, recomenda-se precaução em doentes com compromisso renal grave devido à falta de dados.
Compromisso hepático: Não foram realizados estudos específicos do uso de Benlysta em doentes com compromisso hepático. É pouco provável que os doentes com compromisso hepático necessitem de um ajuste de dose.
População pediátrica: A segurança e eficácia de Benlysta administrado por via subcutânea em crianças e adolescentes (< 18 anos de idade) não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.
MODO DE ADMINISTRAÇÃO
A caneta pré-cheia deve ser utilizada apenas para administração por via subcutânea. Os locais de administração recomendados são o abdómem ou a coxa. Quando a administração da injeção for na mesma região, os doentes devem ser aconselhados a usar um local de injeção diferente, em cada semana. As injeções nunca devem ser administradas em zonas em que a pele está sensível, ferida, vermelha ou dura.
CONTRAINDICAÇÕES
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE UTILIZAÇÃO
Benlysta não foi estudado nos seguintes grupos de doentes, e não é recomendado para:lúpus ativo grave com envolvimento do sistema nervoso central,nefrite lúpica ativa grave, VIH
história ou diagnóstico atual de hepatite B ou C,hipogamaglobulinemia (IgG <400 mg/dl) ou deficiência em IgA (IgA <10 mg/dl),história de transplante de órgão major ou transplante hematopoiético estaminal celular/medula óssea ou transplante renal.
Uso concomitante com terapêuticas dirigidas às células B ou ciclofosfamida: Benlysta não foi estudado em combinação com outras terapêuticas dirigidas às células B ou ciclofosfamida intravenosa. Recomenda-se precaução se Benlysta for administrado concomitantemente com outras terapêuticas dirigidas às células B ou ciclofosfamida.
Reações de hipersensibilidade; A administração de Benlysta por via subcutânea ou intravenosa pode resultar em reações de hipersensibilidade que podem ser graves e fatais. No caso de ocorrer uma reação grave, a administração de Benlysta deve ser interrompida e administrada terapêutica médica apropriada. O risco de reações de hipersensibilidade é superior nas primeiras duas doses, contudo o risco deve ser considerado para todas as administrações. Os doentes com história de alergias medicamentosas múltiplas ou de hipersensibilidade significativa podem estar em maior risco. Foi também observada recorrência de reações clinicamente significativas após o tratamento apropriado inicial dos sintomas. Os doentes devem ser avisados de que são possíveis reações de hipersensibilidade no dia, ou nos vários dias subsequentes, da administração e ser informados sobre os sinais e sintomas potenciais e da possibilidade de recorrência. Os doentes devem ser instruídos a procurar ajuda médica imediata se manifestarem algum desses sintomas. O folheto informativo deve estar disponível para o doente. As reações de hipersensibilidade não agudas, do tipo retardado, foram também observadas e incluíram sintomas como erupções cutâneas, náuseas, fadiga, mialgia, cefaleias e edema facial. Nos ensaios clínicos por via intravenosa, as reações à perfusão ou de hipersensibilidade incluíram reações anafiláticas, bradicardia, hipotensão, angioedema e dispneia. Ver RCM de Benlysta pó para concentrado para solução para perfusão
Infeções: O mecanismo de ação de belimumab pode aumentar o risco para o desenvolvimento de infeções, incluindo infeções oportunistas. Foram notificadas infeções graves, incluindo casos fatais, em doentes com LES a administrar terapêutica imunossupressora, incluindo belimumab. Os médicos devem tomar precauções ao considerar o uso de Benlysta em doentes com infeções graves ou crónicas ou história de infeções recorrentes. Os doentes que desenvolvam uma infeção durante o tratamento com Benlysta devem ser atentamente monitorizados e ser dada cuidadosa consideração quanto à interrupção da terapêutica imunossupressora, incluindo o belimumab, até que a infeção seja resolvida. O risco de utilizar Benlysta em doentes com tuberculose ativa ou latente é desconhecido.
Depressão e suicídio: Em estudos clínicos controlados, por via intravenosa e subcutânea, foram notificadas perturbações do foro psiquiátrico (depressão, ideação e comportamentos suicidas, incluindo suicídios) mais frequentemente em doentes a administrar Benlysta. Os médicos devem avaliar o risco de depressão e suicídio tendo em consideração a história médica do doente e o seu estado psiquiátrico atual antes do tratamento com Benlysta e continuar a monitorizar o doente durante o tratamento. Os médicos devem aconselhar o doente (e os seus cuidadores, quando apropriado) para contactar os seus profissionais de saúde sobre agravamento ou novos de sintomas psiquiátricos. Nos doentes que manifestarem estes sintomas, deve ser considerada a descontinuação do tratamento.
Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP): A LMP tem sido notificada com o tratamento com Benlysta no LES. Os médicos devem estar particularmente atentos para os sintomas sugestivos de LMP que os doentes possam não perceber (por ex., sinais ou sintomas cognitivos, neurológicos ou psiquiátricos). Os doentes devem ser monitorizados para qualquer novo sintoma ou sinal ou seu agravamento, e se ocorrerem estes sintomas/sinais serem referenciados para um neurologista e serem consideradas medidas de diagnóstico apropriadas para a LMP. Se se suspeitar de LMP, deve ser suspensa a administração de mais doses até ser excluída a LMP.
Imunização: As vacinas vivas não devem ser administradas durante os 30 dias antes ou concomitantemente com Benlysta, uma vez que a segurança clínica não foi estabelecida. Não existem dados disponíveis sobre a transmissão secundária da infeção em pessoas a quem foram administradas vacinas vivas para doentes a quem está a ser administrado Benlysta.
Devido ao seu mecanismo de ação, belimumab pode interferir com a resposta a imunizações. Contudo, num pequeno estudo que avaliou a resposta da vacina pneumocócica 23 valente, globalmente as respostas imunitárias aos diferentes serotipos foram semelhantes nos doentes com LES a administrar Benlysta, em comparação com os que estavam a administrar o tratamento imunossupressor padrão à altura da vacinação. Os dados existentes são insuficientes para tirar conclusões sobre a resposta a outras vacinas. Dados limitados sugerem que Benlysta não afeta significativamente a capacidade de manter uma resposta imunitária protetora referente a imunizações recebidas antes da administração de Benlysta. Num subestudo, um pequeno grupo de doentes que tinha anteriormente recebido vacinas contra o tétano, pneumococos ou gripe demonstrou manter títulos protetores após tratamento com Benlysta.
Neoplasias e doenças linfoproliferativas: Os medicamentos imunomodeladores, incluindo Benlysta, podem aumentar o risco de neoplasias. Deve ser tomada precaução ao considerar a terapêutica com Benlysta em doentes com história de neoplasias ou ao considerar a continuidade da terapêutica em doentes que desenvolvam neoplasias. Não foram estudados doentes com neoplasias malignas nos últimos 5 anos, exceto aqueles com carcinoma cutâneo basocelular ou das células escamosas ou com carcinoma do colo do útero, que tenham sido completamente excisados cirurgicamente ou adequadamente tratados.
Conteúdo em sódio: Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS FORMAS DE INTERAÇÃO
Não foram realizados estudos de interação in vivo. A formação de algumas enzimas CYP450 é suprimida pelos níveis aumentados de certas citoquinas durante a inflamação crónica. Não é conhecido se belimumab possa ser um modulador indireto destas citoquinas. Um risco para a redução indireta da atividade CYP pelo belimumab, não pode ser excluído. Durante o início ou descontinuação de belimumab, deve ser considerada a monitorização da terapêutica para os doentes em tratamento com substratos CYP com um índice terapêutico estreito, em que a dose é ajustada individualmente (por ex., varfarina).
EFEITOS INDESEJÁVEIS
A segurança de belimumab em doentes com LES foi avaliada em 3 estudos por via intravenosa antes da AIM, controlados por placebo, em 1 estudo por via subcutânea, controlado por placebo e em 1 estudo por via intravenosa após a comercialização, controlado por placebo.
Os dados apresentados na tabela em baixo refletem a exposição a Benlysta (10 mg/kg por via intravenosa durante o período de 1 hora aos dias 0, 14, 28 e depois de 28 em 28 dias, durante até 52 semanas) administrado em 674 doentes com LES, incluindo 472 expostos durante um período de pelo menos 52 semanas e 556 doentes expostos a 200 mg de Benlysta por via subcutânea uma vez por semana, durante até 52 semanas. Os dados de segurança apresentados incluem dados para além da semana 52 em alguns doentes. Também é incluída a informação proveniente de notificações após a comercialização.
A maioria dos doentes estava também a receber uma ou mais das seguintes terapêuticas concomitantes para LES: corticosteroides, medicamentos imunomoduladores, antimaláricos, medicamentos anti-inflamatórios não esteroides.
Foram notificadas reações adversas em 87% dos doentes tratados com Benlysta e em 90% dos doentes tratados com placebo. As reações adversas mais frequentemente notificadas (≥5% dos doentes com LES tratados com Benlysta mais o tratamento padrão e a uma taxa ≥1% mais elevada que com placebo) foram infeções víricas do trato respiratório superior, bronquite e diarreia. A proporção de doentes que descontinuaram o tratamento devido a reações adversas foi de 7% para os doentes tratados com Benlysta e de 7% dos doentes tratados com placebo.
Sumário das reações adversas
Infeções e infestações - Muito frequentes: infeções bacterianas, por exemplo bronquite, infeção do trato urinário. Frequentes: gastroenterite vírica, faringite, nasofaringite, infeção víricas do trato respiratório superior.
Doenças do sangue e do sistema linfático – Frequentes: Leucopenia.
Doenças do sistema imunitário – Frequentes: Reações de hipersensibilidade. Pouco frequentes: reação anafilática. Raros: reações de hipersensibilidade não agudas, do tipo retardado.
Perturbações do foro psiquiátrico – Frequentes: depressão. Pouco frequentes: Comportamento suicida, ideação suicida.
Doenças do sistema nervoso – Frequentes: enxaqueca.
Doenças gastrointestinais – Muito frequentes: Diarreia, náuseas.
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos – Frequentes: Reações no local de injeção. Pouco frequentes: Angioedema, urticária, erupção cutânea.
Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos – Frequentes: Dores nas extremidades.
Perturbações gerais e alterações do local de administração – Frequentes: Reações* sistémicas relacionadas com a perfusão ou injeção, pirexia.
*As “Reações de hipersensibilidade” abrangem um grupo de termos médicos, incluindo anafilaxia, e podem manifestar-se como um leque de sintomas que incluem hipotensão, angioedema, urticária ou outras erupções cutâneas, prurido e dispneia. As “Reações sistémicas relacionadas com a perfusão ou injeção” abrangem um grupo de termos médicos e podem manifestar-se como um leque de sintomas que incluem bradicardia, mialgia, dores de cabeça, erupção cutânea, urticária, pirexia, hipotensão, hipertensão, tonturas e artralgia. Uma vez que existe alguma sobreposição de sinais e sintomas, não é possível em todos os casos distinguir entre reações de hipersensibilidade e reações relacionadas com a perfusão.
** Aplica-se apenas à formulação subcutânea.
TITULAR DA AIM: GlaxoSmithKline (Ireland) Limited. 12 Riverwalk. Citywest Business Campus. Dublin 24. Irlanda
DATA DA REVISÃO DO TEXTO: outubro 2019
Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.
Consultar o RCM completo para informação detalhada. Para mais informação consultar o Departamento Médico do representante do titular da AIM
GSK
A GSK é uma multinacional farmacêutica, impulsionada pela ciência e inovação, com um propósito especial: ajudar as pessoas a fazerem mais, sentirem-se melhor e viverem mais tempo. Com uma história que começou há 300 anos atrás, a GSK emprega mais de 100 pessoas em Portugal na área farmacêutica. A sua ambição é ser uma das empresas farmacêuticas mais inovadora, com melhor performance e de maior confiança do mundo.
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