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Primeira e única SERD oral de próxima geração e antagonista completo do ER demonstra benefício de 1ª linha em combinação com inibidores de CDK4/6 amplamente aprovados

SERD da AstraZeneca atinge endpoint primário em teste de estágio final, mas potencial de primeira linha permanece incerto. Resultados positivos de alto nível de uma análise interina planejada do estudo SERENA-6 Fase III mostraram que o camizestrant da AstraZeneca em combinação com um inibidor da quinase dependente de ciclina (CDK) 4/6 (palbociclibe, ribociclibe ou abemaciclibe) demonstrou uma melhora altamente estatisticamente significativa e clinicamente significativa no desfecho primário de sobrevida livre de progressão (PFS). O estudo avaliou a mudança para a combinação de camizestrant versus a continuação do tratamento padrão com um inibidor da aromatase (IA) (anastrozol ou letrozol) em combinação com um inibidor de CDK4/6 no tratamento de 1ª linha de pacientes com câncer de mama avançado positivo para receptor hormonal (HR) e HER2-negativo cujos tumores têm uma mutação ESR1 emergente.

Os principais desfechos secundários de tempo para a segunda progressão da doença (PFS2) e sobrevida global (OS) eram imaturos no momento desta análise interina. No entanto, a combinação de camizestrant demonstrou uma tendência de melhora na PFS2. O estudo continuará conforme planejado para avaliar ainda mais os principais desfechos secundários.

O SERENA-6 é o primeiro estudo global, duplo-cego e registral de Fase III a usar uma abordagem guiada por DNA tumoral circulante (ctDNA) para detectar o surgimento de resistência endócrina e informar uma mudança na terapia antes da progressão da doença. O novo desenho do estudo usou o monitoramento de ctDNA no momento das visitas de rotina de exames de tumor para identificar pacientes em busca de sinais precoces de resistência endócrina e o surgimento de mutações ESR1. Após a detecção de uma mutação ESR1 sem progressão da doença, a terapia endócrina dos pacientes foi alterada para camizestrant do tratamento contínuo com um AI, enquanto continuava a combinação com o mesmo inibidor de CDK4 / 6.

François-Clément Bidard, MD, PhD, Professor de Oncologia Médica no Institut Curie & UVSQ/Université Paris-Saclay, França, e co-investigador principal do estudo, disse: "Os pacientes têm uma necessidade urgente de novos tratamentos que retardem a progressão da doença em terapias endócrinas de 1ª linha. Os resultados do SERENA-6 mostram que a mudança de um inibidor da aromatase para o camizestrant em combinação com qualquer um dos três inibidores de CDK4/6 após o surgimento de uma mutação ESR1 retarda a progressão da doença e estende o benefício do tratamento de 1ª linha, representando um importante passo à frente para os pacientes e uma possível mudança na prática clínica.

Susan Galbraith, vice-presidente executiva de P&D em hematologia oncológica da AstraZeneca, disse: "Esses resultados impressionantes demonstram a versatilidade do camizestrant em combinação com todos os inibidores de CDK4/6 amplamente aprovados para fornecer uma nova opção de tratamento potencial bem tolerada no cenário de primeira linha para um em cada três pacientes com câncer de mama avançado HR-positivo e HER2-negativo cujos tumores desenvolvem ESR1 mutações durante o tratamento com um inibidor da aromatase em combinação com um inibidor de CDK4/6. Essa leitura crítica nos aproxima um passo da realização do potencial do camizestrant para se tornar um novo padrão de atendimento, à medida que procuramos mudar o paradigma do tratamento e estabelecer essa nova espinha dorsal da terapia endócrina no câncer de mama HR-positivo.

O perfil de segurança do camizestrant em combinação com palbociclibe, ribociclibe ou abemaciclibe no SERENA-6 foi consistente com o perfil de segurança conhecido de cada medicamento. Nenhuma nova preocupação de segurança foi identificada e as descontinuações foram muito baixas e semelhantes em ambos os braços.

Globalmente, aproximadamente 200,000 pacientes com câncer de mama HR-positivo são tratados com um medicamento no cenário de 1ª linha; mais frequentemente com terapias endócrinas que visam doenças causadas pelo receptor de estrogênio (ER), que geralmente são emparelhadas com inibidores de CDK4/6.^1-3 No entanto, a resistência aos inibidores de CDK4/6 e às terapias endócrinas atuais se desenvolve em muitos pacientes com doença avançada.³

Mutações no gene ESR1 são um fator-chave da resistência endócrina e são amplamente testadas na prática clínica.^4,5 Essas mutações se desenvolvem durante o tratamento da doença, tornando-se mais prevalentes à medida que a doença progride e estão associadas a desfechos ruins.^4,5 Aproximadamente 30% dos pacientes com doença HR positiva sensível ao sistema endócrino desenvolvem mutações ESR1 durante o tratamento de 1ª linha sem progressão da doença.¹

Os dados serão apresentados em uma próxima reunião médica e compartilhados com as autoridades reguladoras globais.

Anotações

Câncer
de mama HR-positivo O câncer de mama é o segundo câncer mais comum e uma das principais causas de mortes relacionadas ao câncer em todo o mundo.⁶ Mais de dois milhões de pacientes foram diagnosticados com câncer de mama em 2022, com mais de 665.000 mortes em todo o mundo.⁶ Embora as taxas de sobrevivência sejam altas para aqueles diagnosticados com câncer de mama precoce, espera-se que apenas cerca de 30% dos pacientes diagnosticados ou que progridem para doença metastática vivam cinco anos após o diagnóstico.⁷

O câncer de mama HR-positivo, caracterizado pela expressão de receptores de estrogênio ou progesterona, ou ambos, é o subtipo mais comum de câncer de mama, com 70% dos tumores considerados HR-positivos e HER2-negativos.⁷ Os ERs geralmente impulsionam o crescimento de células de câncer de mama HR-positivas.⁸

Uma vez que ocorre resistência ao tratamento do câncer de mama HR-positivo com inibidores de CDK4/6 e terapias endócrinas atuais, as opções de tratamento são limitadas e as taxas de sobrevida são baixas, com 35% dos pacientes previstos para viver mais de cinco anos após o diagnóstico.^3,7,9 A otimização da terapia endócrina e a superação da resistência para permitir que os pacientes continuem se beneficiando desses tratamentos, bem como a identificação de novas terapias para aqueles com menor probabilidade de se beneficiar, são áreas ativas de foco para a pesquisa do câncer de mama.

SERENA-6
O SERENA-6 é um estudo randomizado de Fase III, duplo-cego, que avalia a eficácia e a segurança do camizestrant em combinação com um inibidor de CDK4/6 (palbociclibe, ribociclibe ou abemaciclibe) versus tratamento com um AI (anastrozol ou letrozol) em combinação com um inibidor de CDK4/6 (palbociclibe, ribociclibe ou abemaciclibe) em pacientes com câncer de mama avançado HR-positivo, HER2-negativo (pacientes com doença localmente avançada, ou doença metastática) cujos tumores têm uma mutação ESR1 emergente.

O estudo global envolveu 315 pacientes adultos com câncer de mama avançado HR-positivo e HER2-negativo confirmado histologicamente, submetidos a tratamento com um AI em combinação com um inibidor de CDK4/6 como tratamento de 1ª linha. O desfecho primário do estudo SERENA-6 é a PFS avaliada pelo investigador, com desfechos secundários incluindo OS e PFS2 pela avaliação do investigador.

Camizestrante
O Camizestrant é um degradador seletivo oral do receptor de estrogênio (SERD) experimental, potente e de última geração e antagonista completo do ER que está atualmente em ensaios de Fase III para o tratamento do câncer de mama HR-positivo.

O programa de desenvolvimento clínico amplo, robusto e inovador da AstraZeneca, incluindo os ensaios SERENA-6, SERENA-4, CAMBRIA-1 e CAMBRIA-2, está avaliando a segurança e a eficácia do camizestrant quando usado como monoterapia ou em combinação com outros agentes para abordar uma série de áreas de necessidade não atendida neste tipo específico de câncer de mama.

O Camizestrant demonstrou atividade anticancerígena em uma variedade de modelos pré-clínicos, incluindo aqueles com mutações ativadoras de ER. No estudo SERENA-2 Fase II, o camizestrant demonstrou benefício da PFS versus Faslodex (fulvestranto), independentemente do status da mutação ESR1 ou tratamento prévio com inibidores de CDK4/6 em pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático ER-positivo, previamente tratados com terapia endócrina. O ensaio clínico de Fase I do SERENA-1 demonstrou que o camizestrant é bem tolerado e tem um perfil antitumoral promissor quando administrado isoladamente ou em combinação com palbociclibe, ribociclibe e abemaciclibe; três inibidores de CDK4/6 amplamente utilizados. Combinações com outros agentes estão em andamento no SERENA-1.

AstraZeneca no cancro
da mama Impulsionada por uma crescente compreensão da biologia do câncer de mama, a AstraZeneca está desafiando e redefinindo o paradigma clínico atual de como o câncer de mama é classificado e tratado para oferecer tratamentos ainda mais eficazes aos pacientes necessitados – com a ambição ousada de um dia eliminar o câncer de mama como causa de morte.

A AstraZeneca tem um portfólio abrangente de compostos aprovados e promissores em desenvolvimento que alavancam diferentes mecanismos de ação para lidar com o ambiente de tumores de câncer de mama biologicamente diverso.

Com o Enhertu (trastuzumab deruxtecan), um ADC direcionado ao HER2, a AstraZeneca e a Daiichi Sankyo têm como objetivo melhorar os resultados do câncer de mama metastático HER2-positivo, HER2-baixo e HER2-ultrabaixo previamente tratado, e estão explorando seu potencial em linhas anteriores de tratamento e em novos cenários de câncer de mama.

No câncer de mama HR-positivo, a AstraZeneca continua a melhorar os resultados com os medicamentos fundamentais Faslodex e Zoladex (goserelina) e visa remodelar o espaço HR-positivo com o inibidor AKT de primeira classe, Truqap (capivasertib), o ADC direcionado a TROP-2, Datroway (datopotamab deruxtecan) e SERD oral de próxima geração e potencial novo medicamento camizestrant.

O inibidor de PARP Lynparza (olaparibe) é uma opção de tratamento direcionada que foi estudada em pacientes com câncer de mama precoce e metastático com uma mutação BRCA hereditária. A AstraZeneca com MSD (Merck & Co., Inc. nos EUA e Canadá) continua a pesquisar o Lynparza nesses ambientes e a explorar seu potencial em doenças anteriores. A AstraZeneca também está explorando a eficácia e a segurança do saruparibe, um inibidor potente e seletivo de PARP1, em combinação com o camizestrant no câncer de mama avançado com mutação BRCA, HR-positivo e HER2-negativo.

Para trazer opções de tratamento muito necessárias para pacientes com câncer de mama triplo negativo, uma forma agressiva de câncer de mama, a AstraZeneca está colaborando com a Daiichi Sankyo para avaliar o potencial do Datroway sozinho e em combinação com a imunoterapia Imfinzi (durvalumab).

AstraZeneca em oncologia
A AstraZeneca está liderando uma revolução na oncologia com a ambição de fornecer curas para o câncer em todas as formas, seguindo a ciência para entender o câncer e todas as suas complexidades para descobrir, desenvolver e fornecer medicamentos que mudam a vida dos pacientes.

O foco da empresa está em alguns dos cânceres mais desafiadores. É por meio da inovação persistente que a AstraZeneca construiu um dos portfólios e pipelines mais diversificados do setor, com potencial para catalisar mudanças na prática da medicina e transformar a experiência do paciente.

A AstraZeneca tem a visão de redefinir o tratamento do câncer e, um dia, eliminar o câncer como causa de morte.

AstraZeneca
A AstraZeneca (LSE/STO/Nasdaq: AZN) é uma empresa biofarmacêutica global liderada pela ciência que se concentra na descoberta, desenvolvimento e comercialização de medicamentos prescritos em Oncologia, Doenças Raras e Biofarmacêutica, incluindo Cardiovascular, Renal e Metabólico e Respiratório e Imunologia. Com sede em Cambridge, Reino Unido, os medicamentos inovadores da AstraZeneca são vendidos em mais de 125 países e usados por milhões de pacientes em todo o mundo. Visite astrazeneca.com e siga a empresa nas redes sociais @AstraZeneca.

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Referências