Os dados aguardados para o camizestrante da AstraZeneca foram apresentados na reunião anual da American Society of Clinical Oncology (ASCO), com os últimos resultados do estudo de Fase III SERENA-6 sendo vistos como fundamentais nos esforços para persuadir a FDA a aprovar o degradador seletivo do receptor de estrogênio oral (SERD) em determinadas pacientes com câncer de mama avançado.
Resultados positivos para o desfecho primário do SERENA-6 — detalhado pela primeira vez na reunião da ASCO do ano passado — mostraram que pacientes com câncer de mama avançado positivo para receptores hormonais e HER2 negativo, que mudaram para camizestrante após o surgimento de uma mutação ESR1 durante a terapia de primeira linha tiveram uma redução de 56% no risco de progressão da doença ou morte. A sobrevivência livre de progressão (PFS) mediana foi de 16 meses no braço camizestrante, contra 9,2 meses no grupo controle.
No entanto, um painel da FDA votou recentemente por 6 a 3 que os achados do SERENA-6 não apoiam a mudança para camizestrante em combinação com um inibidor CDK4/6 após a detecção de uma mutação ESR1 no DNA tumoral circulante (ctDNA) antes da progressão radiográfica. Posteriormente, o regulador ampliou sua análise do pedido de comercialização do camizastrente, solicitando à AstraZeneca análises adicionais, incluindo dados de liberação de ctDNA ligados a resultados de eficácia de longo prazo.
Melhora significativa no PFS2
Na terça-feira, resultados atualizados mostraram que a mediana da PFS2 — definida como o tempo desde a randomização até o início da progressão da doença após a primeira terapia subsequente ou morte — foi de 25,7 meses no grupo camizestrante, uma melhora estatisticamente significativa de 37% em relação aos 19,1 meses observados no grupo controle, que recebeu tratamento com inibidor da aromatase e inibidor do CDK4/6.
Dados adicionais demonstraram que pacientes que receberam camizestrante mais um inibidor de CDK4/6 tiveram sobrevivência mediana livre de quimioterapia/conjugado anticorpo-fármaco (ADC) de 22,6 meses, contra 18,7 meses para o grupo controle, com um benefício de 36% a favor do medicamento da AstraZeneca.
"Considerando que o uso de quimioterapia/ADCs pode ter um grande impacto na qualidade de vida dos pacientes, o prolongamento observado da sobrevivência sem quimioterapia/ADC no camizastrante... braço é um achado clinicamente significativo para os pacientes", disse o autor principal do estudo, François Clement Bidard. Ele observou que a SERD oral "também prolongou o tempo que os pacientes levaram para apresentar deterioração na qualidade de vida", em comparação com a continuação do inibidor da aromatase e da combinação CDK4/6.
Eliminação do ctDNA
"Mais da metade dos pacientes que migraram para a combinação de camizestrantes eliminaram completamente o DNA tumoral da corrente sanguínea, em comparação com 2% com o padrão de cuidado", disse Susan Galbraith, vice-executiva executiva de P&D em hematologia oncológica da AstraZeneca. "Isso fornece evidências sólidas de que uma mudança precoce de tratamento tem forte eficácia antitumoral e apoia o potencial de benefício clínico a longo prazo."
Os resultados apresentados no ASCO mostraram que pacientes que mudaram para a combinação camizestrante tiveram uma redução mediana de 99% no total de ctDNA até a oitava semana, com 51% alcançando a eliminação total do ctDNA, em comparação com um aumento mediano de 64% no total de ctDNA até a oitava semana. A AstraZeneca observou que a eliminação do CTDNA total durante o tratamento tem sido associada a benefícios clínicos a longo prazo, incluindo a melhora da sobrevivência geral (SO) entre os tipos de tumores.
Uma análise exploratória agrupada em ambos os braços no SERENA-6 mostrou que a eliminação total do ctDNA estava associada a um benefício do OS, com razão de risco (HR) de 0,39, consistente com outros estudos. Enquanto isso, para o principal ponto secundário do ensaio, o OS, observou-se uma tendência numérica favorável à combinação camizestrante (HR de 0,87) com maturidade de 30%.
Benefício mantido por mais longo prazo
Além disso, o benefício da PFS observado com camizestrant foi mantido com acompanhamento mais longo, com resultados atualizados mostrando uma redução de 55% no risco de progressão da doença ou morte, com PFS mediana de 16,8 meses no braço camizestrant, contra 9,2 meses no grupo controle.
A AstraZeneca já relatou anteriormente que a taxa de PFS em um ano foi de 60,7% no grupo camizestrant, em comparação com 33,4% no grupo controle, com taxas em dois anos sendo 29,7% e 5,4%, respectivamente. Os novos resultados mostraram que a taxa de PFS a 30 meses foi de 30,4% para o regime de camizestrantes, contra 2,7% para o grupo controle.
"Uma mudança proativa para o camizestrante no surgimento da mutação ESR1 antes da progressão da doença melhorou os desfechos dos pacientes, tanto na eficácia quanto nas dimensões da qualidade de vida, em comparação com a continuidade [com um inibidor de aromatase mais inibidor CDK4/6]", disse Bidard.
Os reguladores europeus parecem concordar, com o Comitê de Produtos Medicinais para Uso Humano (CHMP) da EMA recomendando recentemente a aprovação do camizestrant — a ser comercializado como Etcamah — para adultos com câncer de mama localmente avançado ou metastático positivo para ER, HER2-negativo ou metastático após a detecção de mutação ESR1 e sem progressão da doença durante a terapia endócrina de primeira linha em combinação com um inibidor CDK4/6.
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