Imagem de Gerd Altmann por Pixabay
por Sarah Amandolare | Medscape
Quando pacientes com câncer não respondem ao tratamento, os médicos geralmente sequenciam seus tumores, em busca de biomarcadores que possam indicar tratamentos mais eficazes.
Esse perfil molecular raramente é feito no diagnóstico — é caro e não há evidências que respaldem sua influência no tratamento, de acordo com a Dra. Christina Curtis, Ph.D., diretora de IA e genômica do câncer no Stanford Cancer Institute, nos Estados Unidos.
Mas, para alguns pacientes, esperar para usar essa ferramenta até que o câncer já tenha se espalhado pode ser "uma oportunidade perdida", disse ela.
Essa é a motivação para um novo ensaio clínico direcionado por biomarcadores em pacientes recentemente diagnosticadas com certos subtipos de câncer de mama com positividade para o receptor de estrogênio (ER+) ou negatividade para o receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2−).
Na última década, a Dra. Christina e colaboradores usaram aprendizado de máquina, um tipo de IA que identifica padrões em grandes conjuntos de dados, para fazer um perfil molecular abrangente de pacientes com câncer de mama ER+/HER2−. O aprendizado de máquina identificou quatro subgrupos de pacientes com um risco aproximadamente 50% maior de recorrência por até duas décadas após o diagnóstico.
O objetivo do estudo: avaliar diferentes estratégias terapêuticas direcionadas a alterações genéticas em pacientes no estágio inicial da doença para determinar qual delas pode melhorar seus desfechos em comparação com o tratamento padrão.
"Essas pacientes não apresentam recorrência da doença por décadas. Temos uma janela enorme para melhorar e otimizar seu tratamento e monitoramento", disse a Dra. Christina.
Como fazer isso? Normalmente, pacientes com câncer de mama ER+/HER2− são submetidas a alguns testes de perfil molecular no diagnóstico; exames de expressão genética avaliam o risco de recorrência em cinco anos. Mas ao "treinar" computadores para analisar genomas e transcriptomas de células tumorais, os pesquisadores perceberam características moleculares reveladoras sobre os subgrupos — inclusive conjuntos genéticos distintos com número de cópias alterado. Algumas dessas alterações genômicas estavam presentes já no estágio zero, antes que o câncer começasse a se espalhar.
O problema é que nada disso poderia ter acontecido sem que a IA vasculhasse grandes quantidades de dados para identificar esses biomarcadores e prever a quais medicamentos existentes as pacientes poderiam responder.
"Cada vez mais, estamos aprendendo que os ensaios clínicos que têm um componente de biomarcador tendem a ser mais bem-sucedidos", explicou a Dra. Christina. "Muitos ensaios, infelizmente, não atendem aos seus desfechos, então a utilidade dos biomarcadores, que dependem de algum componente de IA ou aprendizado de máquina, é realmente crítica."
Incorporar biomarcadores é apenas um exemplo de como os pesquisadores estão reimaginando os ensaios clínicos com o uso de IA. Outras técnicas de aprendizado de máquina estão permitindo avaliações pré-clínicas mais eficazes ou ajudando os pesquisadores a capitalizarem o sucesso dos ensaios clínicos em fase inicial para impulsionar os tratamentos por meio do fluxo de desenvolvimento.
Essa pode ser a maior vantagem da IA: velocidade sobre-humana. Juntos, esses avanços podem entregar os tratamentos mais impactantes aos pacientes mais rápido do que nunca.
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Fechando a lacuna translacional com IA
Muita coisa pode dar errado durante ensaios clínicos. Muitos medicamentos não funcionam, causam efeitos colaterais desagradáveis ou não são bem absorvidos ou excretados pelo corpo, apesar de anos de esforço e milhões ou bilhões de dólares investidos em cada medicamento antes mesmo dos ensaios clínicos começarem.
É um problema crucial e custoso conhecido como lacuna translacional ─ a discrepância entre a pesquisa laboratorial pré-clínica eficaz e os resultados do mundo real.
"Quando você testa o modelo animal, é como cara ou coroa para ver se ele funciona em humanos", disse o Dr. Kim Branson, Ph.D., vice-presidente sênior e chefe global de IA e aprendizado de máquina na GSK (antiga GlaxoSmithKline).
Cerca de 30% dos medicamentos falham durante os ensaios clínicos de fase 1, enquanto aproximadamente um terço dos medicamentos de fase 2 chegam à fase 3, e apenas cerca de 25% a 30% dos medicamentos de fase 3 chegam à fase 4. No geral, apenas um em cada dez candidatos a medicamentos que passam por estudos em animais apresentam sucesso em todos os ensaios clínicos e obtém aprovação regulatória.
A IA está ajudando a fechar a lacuna translacional. Durante os estágios iniciais do desenvolvimento de medicamentos, os algoritmos de IA estão ajudando os cientistas a reduzirem milhares de medicamentos potenciais aos candidatos mais promissores.
Considere a plataforma de IA da VeriSIM Life, BIOiSIM. A ferramenta simula interações medicamentosas com processos biológicos e faz previsões rápidas sobre eficácia e toxicidade. Ela se baseia em "oceanos de dados" cheios de milhões de compostos, dados biológicos, características fisiológicas e pontos de dados negativos que explicam por que os compostos podem ter falhado em ensaios clínicos anteriores.
E a velocidade: as previsões surgem em minutos ou horas, dependendo de sua complexidade. Os candidatos a medicamentos são pontuados com base em fatores como toxicidade, potenciais efeitos não relacionados ao alvo e o impacto das mudanças de dose na eficácia. Os clientes também recebem recomendações, como os tipos de experimentos com animais e laboratoriais que devem usar, de acordo com a Dra. Jo Varshney, Ph.D., fundadora e CEO da VeriSIM Life.
Recentemente, um cliente quis avaliar milhares de compostos usados em oncologia e neurologia para encontrar as cinco opções menos tóxicas e mais eficazes. Uma das cinco moléculas identificadas está agora em ensaios clínicos de fase 1.
"Economizamos vários anos e milhões de dólares em investimentos em cada programa porque pudemos executar todos esses experimentos virtuais em paralelo", disse a Dra. Jo.
Esforços semelhantes estão em andamento ao redor do mundo, tanto dentro de gigantes farmacêuticas quanto de startups. Pesquisadores estão usando aprendizado de máquina para peneirar montes de dados de assistência médica, criando modelos que estimam as propriedades moleculares de potenciais candidatos a medicamentos. Os modelos "estão longe de ser perfeitos", de acordo com o Dr. Kim, mas podem ajudar os pesquisadores a decidirem quais compostos eles devem abandonar.
Alimentando o sucesso dos ensaios clínicos com gêmeos digitais
Os pesquisadores também estão cultivando organoides, modelos de órgãos ou tumores, para representar com mais precisão tanto pacientes individuais quanto populações de pacientes. Feitos com amostras de células e tecidos de pacientes reais, os organoides crescem tridimensionalmente, em vez de planos, em uma placa como células humanas.
Os testes revelam como esses organoides respondem a diferentes medicamentos, combinações de medicamentos e doses ao longo do tempo. À medida que tratam o organoide, os pesquisadores coletam dados ômicos, esclarecendo as características genéticas e moleculares do tumor e traçando um perfil do sistema imunitário. Os organoides também são submetidos a exames de imagem de proximidade molecular, que avaliam como o tratamento afeta a dinâmica das proteínas. Esses achados podem ser vinculados de volta à imagem clínica (no corpo inteiro) do tumor no paciente e sua morfologia e metabolismo durante o tratamento.
Esses dados são usados para criar um "gêmeo biológico digital" ou uma representação virtual da doença de cada paciente. Com esses modelos ricos em dados, os algoritmos de IA podem potencialmente prever os efeitos dos tratamentos em pacientes ou populações, resultando em uma "confiança translacional muito maior" do que a que os modelos animais fornecem, explicou o Dr. Kim.
"Estamos começando a representar a heterogeneidade dos pacientes", disse ele. "Cada paciente é diferente e, ainda assim, geralmente quando estamos testando e desenvolvendo, não temos essa diferença incorporada."
A GSK e pesquisadores do King's College London, no Reino Unido, têm usado gêmeos biológicos digitais e IA para se concentrar em tratamentos personalizados para o câncer. Se tudo correr bem, seu trabalho pode ajudar a melhorar a taxa de resposta às imunoterapias de apenas 20%.
Em um recente ensaio de fase 2 liderado pelo Memorial Sloan Kettering Cancer Center, nos Estados Unidos, de um medicamento de imunoterapia da GSK, os 23 pacientes com câncer retal com uma mutação genética específica tiveram resposta completa — todos os tumores desapareceram, sem necessidade de quimioterapia ou cirurgia. Alguns trabalhos com organoides respaldaram o ensaio. Agora, os pesquisadores estão testando novos organoides desses pacientes, com o mesmo e com outros medicamentos, na esperança de entender melhor quais pacientes responderiam de forma similar.
"Sempre que exploramos outras indicações ou ampliamos a população de pacientes, isso abre o potencial para impactar positivamente a vida de mais pacientes. E temos certeza de que podemos expandir isso ainda mais", disse o Dr. Kim.
Melhorando a seleção de pacientes com aprendizado de máquina
A seleção de pacientes pode ser um "grande gargalo" para os ensaios clínicos, disse a Dra. Danica Xiao, Ph.D., vice-presidente do setor de IA da GE HealthCare. "Se você não tiver pacientes suficientes, ou os pacientes não forem diversos o suficiente para cobrir diferentes grupos, então é possível que o ensaio seja adiado ou cancelado."
Para melhorar o recrutamento, os pesquisadores têm recorrido a modelos de linguagem de larga escala, como o ChatGPT, para prever pacientes elegíveis para ensaios clínicos a partir de grandes conjuntos de dados on-line — inclusive ensaios clínicos anteriores. Mas, embora esses modelos possam ajudar, ainda há muito o que melhorar. Os modelos carecem de treinamento e os dados não são bem selecionados.
"Há uma lacuna entre a ferramenta e as informações de que precisamos", disse a Dra. Danica. "Agora mesmo, esses dados estão disponíveis, mas é muito difícil extrair conclusões."
Em algum momento, os pesquisadores da GSK também esperam usar gêmeos biológicos digitais para combinar pacientes com ensaios clínicos de forma mais eficaz, aumentando o impacto potencial. E conforme os grandes modelos de linguagem evoluem, talvez nos próximos anos, a Dra. Danica pode imaginar uma ferramenta de aprendizado de máquina capaz de automatizar o desenho de ensaios clínicos, desde a seleção de participantes até a detecção de potenciais problemas de segurança.
A IA também pode ajudar a prever melhor as respostas ao tratamento em populações marginalizadas, um problema resultante da dependência excessiva dos ensaios clínicos em participantes brancos do sexo masculino e da falta de dados sobre raça ou etnia.
"À medida que aprendemos essas assinaturas moleculares em populações diversas, podemos entender sua biologia única", disse a Dra. Christina.
Este é o primeiro artigo de uma série de três partes do Medscape sobre o impacto da inteligência artificial (IA) na descoberta e desenvolvimento de medicamentos. A parte 2 é sobre o uso de IA para descobrir novas aplicações para medicamentos existentes. A parte 3 relata a capacidade da IA de criar novas moléculas proteicas do zero, agilizando a criação de terapias baseadas em proteínas.
Créditos: Medscape.
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